揭示轉移性黑色素瘤對威羅菲尼的耐藥機制

轉移性黑色素瘤對威羅菲尼的耐藥機制

在 2013 年 4 月 8 日在線出版的《臨床腫瘤學雜志》(Journal of Clinical Oncology) 上，發表了美國 Vanderbilt-Ingram 癌癥中心 Jeffrey A. Sosman 博士等人的一項研究結果，該研究旨在評價 BRAF 抑制劑威羅菲尼對 BRAF^V600 突變性黑色素瘤的藥效作用及體內獲得性耐藥機制，以期對威羅菲尼的作用機制進行了解，并最終優化轉移性黑色素瘤的治療方法。

參與 NP22657 (BRIM-2) 臨床 II 期研究的患者以口服方式接受威羅菲尼治療 (每日兩次，每次 960 mg)。研究人員針對采集到的系列活檢標本進行了免疫組化分析、DNA 測序或體細胞突變分析，以實現對促絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信號傳導過程中的變化、細胞周期、以及可導致體內或獲得性耐藥性的因素進行研究。

研究結果表明，威羅菲尼可抑制 MAPK 信號通路及細胞周期。配對活檢結果顯示，胞外信號相關激酶 (ERK) 的磷酸化降低與客觀緩解率存在關聯(n = 22; P = .013)。磷酸酶與張力蛋白同源基因的低表達量與較低的緩解率間存在輕度關聯。研究人員在 92 份標本中發現了 MEK1^P124 與 BRAF^V600 基線變異共存；但這些突變并不能排除客觀腫瘤緩解的出現。針對威羅菲尼的獲得性耐藥與 MAPK 信號通路的再活化有關，根據觀察，進展病變部位 ERK1/2 磷酸化水平出現升高，且出現了繼發性 NRAS^Q61 突變或 MEK1^E203K 突變。此前針對出現進展的黑色素瘤所進行的體內試驗尚未觀察到這兩種 MEK1 突變。

該研究表明，威羅菲尼可抑制腫瘤增殖，并可抑制通過 MAPK 通路進行的 BRAF 致癌信號傳導。獲得性耐藥性主要由 MAPK 再活化所致，這種再活化表現形式為，部分患者的 NRAS 及 MEK1 出現繼發性突變。此外該研究數據表明，抑制 BRAF 的下游通路可有助于克服相關藥物的獲得性耐藥性。

(責任編輯：香港祺昌藥業)