黑色素瘤該如何選擇治療方式

  黑色素瘤是較常見且重要的癌癥之一，其發生率持續增長。進展期黑色素瘤患者的預后在不同國家表現不一，但早期診斷可顯著降低死亡率。日光暴露是黑色素瘤發生的主要危險因素，已確證不同基因改變與黑色素瘤發生相關。例如 CDKN2A 基因種系突變、有絲裂原活化蛋白激酶級聯反應通路的突變、BRAF 和 NRAS 突變、KIT 突變、GNAQ  和 GNA11 突變。

  黑色素瘤的治療

  1. 局部黑色素瘤和局部區域黑色素瘤

  手術切除是臨床區域淋巴結不受累的原發性皮膚黑色素瘤的標準治療方案（即局部黑色素瘤，患者區域淋巴結陽性則為局部區域黑色素瘤）。在計劃手術時需要考慮兩個方面：黑色素瘤的切緣及區域淋巴結清掃方法。術前必須檢測其他皮膚病變、區域淋巴結病變（淋巴結腫大）、衛星灶、遠處轉移體征和癥狀，因為任何這樣的結果可以改變治療計劃。

  廣泛切除的邊緣依據 Breslow 厚度及從活檢部位邊緣或殘留色素的測量來確定。廣泛切除應包括皮下組織，但一般不包括下層的肌筋膜。

  臨床區域淋巴結陰性患者的淋巴結清掃方式由腫瘤厚度及其他因素而定。總的來說，隱匿的區域淋巴結轉移風險在<5%>50% 不等，前者發生于原發性黑色素瘤厚度小于 0.75 mm 時，后者發生于潰瘍性、原發性黑色素瘤腫瘤厚度大于 4 mm 時。鑒于部分皮膚通過淋巴管引流至淋巴結（所謂的前哨淋巴結），而這些淋巴結最有可能存在轉移性病變，故提倡部分患者行前哨淋巴結活檢（SNB）。

  一般建議原發性皮膚黑色素瘤厚度 ≥ 1 mm 的患者行 SNB。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區域淋巴結轉移的整體風險低，故該系列患者 SNB 通常為一種選擇性方案。盡管針對這些患者應用 SNB 的討論在不斷進行，但一個合理的討論結果是：原發腫瘤厚度 ≥ 0.75 mm 的患者應用 SNB。

  針對淋巴結陽性患者的亞組分析顯示，中間厚度（1.2 mm-3.5 mm）原發性黑色素瘤的 SNB 陽性患者立即接受淋巴結清掃術（CLND）比組織學確定淋巴結復發后再行 CLND 的患者更有生存優勢。

  美國腫瘤研究聯合委員會（AJCC）分期 IIA–IIIC 的 SNB 陽性原發性黑色素瘤患者，輔助應用 25 年干擾素-α（IFN-α）后的 meta 分析顯示，其無病生存期和總生存期較僅單純觀察的對照組分別升高 17% 和 9%。此外，原發性黑色素瘤的潰瘍形成作為免疫療法的預測標志物的作用也存在爭議。

  AJCC 分期 IIC–IIIC 的黑色素瘤患者存在轉移性死亡高風險，迫切需要有效的輔助治療。然而，僅對這些高危患者提供輔助治療會忽視中低危組的潛在致命病例。鑒于 AJCC 分期 IIA-IIB 的患者數量較低，此期患者需要更精確的診斷和鑒別。低劑量 IFN 是這組患者目前為止唯一的治療方式。雖然佐劑疫苗的耐受性良好，因仍在實驗中，其對黑色素瘤的臨床效益未獲得證實。

  除了 IFN 輔助治療，腫瘤血管生成靶向藥物（如貝伐單抗）對轉移性黑色素瘤的作用有限。此外，對晚期轉移性黑色素瘤有效的藥物是輔助治療合適的備選者，其靶向治療中的特異性毒性和低耐藥風險證明可用于高危患者（AJCC 分期 IIIa–IIIC）的首發治療。

  由于目前還沒有國際公認的標準可用于顯著提高有高復發風險黑色素瘤患者的整體存活期，如果有可能，這類患者應根據臨床試驗結果進行治療。無病生存期是一個公認的臨床試驗終點，但總體存活期的明確受益應處在首位。對于轉移期黑色素瘤患者更有效的療法會影響現階段的治療方法。因而，無病生存期延長的輔助治療應該是晚期黑色素瘤可獲得的創新性治療橋梁。

  2. 遠處轉移性黑色素瘤

  對于內臟或非內臟器官遠處轉移的患者，需接受組織學確診并行完整的分期研究。再次分期檢查通常包括腦部 MRI（或有靜脈對照的 CT 掃描），還有全身 PET-CT 或胸部、腹部和骨盆 CT，從而獲得黑色素瘤最常見轉移部位的影像學數據。組織學標本至少應分析 BRAFV600 是否存在突變或缺失。NRAS 或 KIT 突變的檢測也越來越多；包含數十至數百個癌癥相關基因的下一代測序會為黑色素瘤潛在突變提供大量數據。

  3. 遠處轉移的局部治療

  晚期轉移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，通常不選擇外科手術。然而，對于軟組織或單個內臟器官的局限性轉移，多學科治療小組應討論確定腫瘤特性（如腫瘤動力學）后的轉移灶完整切除是否可行。然而，對于大多數患者來說，遠處轉移灶手術是姑息性治療，僅在罕見情況下是治愈性的。姑息性手術或放療常見的適應證是腦轉移瘤、小腸轉移后出血或梗阻、有癥狀的病變（皮膚、皮下組織、淋巴結或骨）。孤立轉移（包括大腦）患者偶可獲得術后長期控制。

  4. 全身治療

  直到 2011 年易普利姆瑪（ipilimumab）受批準時，化療藥物達卡巴嗪、替莫唑胺和福莫司汀才被用于轉移性黑色素瘤患者的姑息治療；然而這些藥物沒有隨機對照試驗證明整體存活期的改善。其大多已由免疫檢查點抑制劑以及 BRAF 和 MEK 抑制劑的隨機試驗提供的確切證據所替代。

  北美、歐洲和澳大利亞已批準易普利姆瑪用于不能手術切除的或轉移性黑色素瘤患者（3 mg/Kg，給藥 4 次，每次間隔 3 周）。然而，因 3-4 級不良事件的高發生率（56%）特別是轉氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆瑪聯合達卡巴嗪沒有被廣泛使用。

  事實上，FDA 批準易普利姆瑪帶有黑框警告，提示可能有嚴重的、致命的、免疫介導的不良反應，最常見的是小腸結腸炎、肝炎、皮炎和神經內分泌疾病（如垂體炎、甲狀腺炎）。在該藥品包裝上建議出現這種免疫介導的嚴重反應后，要永久終止輸注，并全身大劑量應用皮質激素治療。

  北美、歐洲和澳大利亞已經廣泛應用兩種口服 BRAF 抑制劑（威羅菲尼和達拉菲尼），用于 BRAFV600 突變的轉移性黑色素瘤。兩個 III 期臨床試驗比較了威羅菲尼（960 mg，每天兩次）或達拉菲尼（150 mg，每天兩次）與達卡巴嗪。兩種 BRAF 抑制劑均表現出相似的反應率和無進展生存期改善率，兩者均減少超過 70% 進展風險，而威羅菲尼降低 63% 的死亡風險。

  MEK 抑制劑減少 BRAFV600 突變黑色素瘤細胞增殖，也可在 NRAS 突變性疾病中有一定活性。例如在一個比較達卡巴嗪和紫杉醇治療 BRAFV600 突變的轉移性黑色素瘤的 III 期臨床試驗中，曲美替尼可改善無進展生存期和總生存期。最常見的不良反應為皮疹、腹瀉和外周水腫。

  作為單藥治療，BRAF 抑制劑較 MEK 抑制劑優先用于 BRAF 突變的晚期黑色素瘤患者。BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯合治療相比 BRAF 抑制劑單藥治療的優勢已在三個 III 期臨床試驗得以證實。2014 年美國批準達拉菲尼和曲美替尼聯合應用于 BRAF 突變的晚期黑色素瘤，并且最近的驗證性數據會促使 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯合治療通過世界各地監管機構的批準。

  雖然 KIT 突變罕見于惡性黑色素瘤（約 1%），但它們在黏膜和肢端黑色素瘤中更常見。KIT 抑制劑如伊馬替尼、達沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應率達 15%-20%。

  最后，抗 PD1 或 PDL1 抗體具有高的、持久的腫瘤反應率。Nivolumab 是人類 PD1 特異性抗體，已在包括黑色素瘤在內的多種癌癥中進行試驗。Nivolumab 不同劑量給藥（每兩周一次，共 96 周）用于晚期黑色素瘤患者的反應率為 31%，1 年和 2 年生存率分別為 62% 和 43%，其罕見不良事件包括肺炎、白癜風、結腸炎、肝炎、垂體炎和甲狀腺炎。Pembrolizumab（同樣以 PD1 為靶點）在晚期黑色素瘤的反應率為 26%-51%，推薦用法為每次 2 mg/Kg，每 3 周治療 1 次。

  5. 基于細胞的治療

  已逾 20 年的探索性治療方法是為黑色素瘤患者注入大量自體腫瘤特異性 T 細胞。過繼性細胞治療（ACT）涉及腫瘤抗原特異性 T 細胞輸注，通常與化療聯合，用于調理 IL-2 輸注后內源性淋巴細胞的部分耗竭。該方法包括獲得腫瘤來源 T 細胞，并在體外擴增一段時間后進行回輸，這被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的 ACT；或對含病毒載體的血 T 淋巴細胞進行遺傳修飾，以表達轉基因 T 細胞受體（TCR），稱為 TCR 工程的 ACT。

  ACT 已在晚期黑色素瘤患者中表現出抗腫瘤活性。最先進的 ACT 療法是 TIL，晚期黑色素瘤患者中治療反應率超過 50%。此個體化細胞治療模式在學術性實驗中繼續發展。

  6. 其他療法

  即使所有新藥物均可獲得，疾病負擔和/或生物性侵占仍是轉移性黑色素瘤選擇治療方案的關鍵點。進展期黑色素瘤的治療選擇有賴于臨床試驗的結果。目前，化療藥物僅用于其他（靶向）治療不起作用時。

  大型隨機試驗中，與「老」標準治療（達卡巴嗪）相比，唯一改善 PFS（無進展生存期）的化療藥物是白蛋白結合型紫杉醇，這可作為附加選擇。也有報道卡鉑和紫杉醇有治療活性。1998 年 IL-2 獲批準，在約 6% 的患者中達到長期緩解。過渡性轉移患者有額外的選擇，包括溶瘤病毒（T-Vec）腫瘤內注射，一項隨機試驗已證明其持續腫瘤反應優于粒細胞巨噬細胞集落刺激因子。

 

 

 

 

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