以2012-2014年發表的隨機臨床試驗三部曲的結果為基礎，HER2-陽性轉移性乳腺癌女性的治療被重新確認。這些結果使得單克隆抗體帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療在新確診的轉移性疾病患者中獲批，以及抗體-藥物偶聯物trastuzumab emtansine治療曲妥珠單抗-耐藥的轉移性疾病獲得批準。
近期，Lancet Oncology雜志報道了兩項分析trastuzumab emtansine總生存期結果的試驗。第一項是EMILIA試驗，在研究開始時將trastuzumab emtansine與拉帕替尼聯合卡培他濱(一種曲妥珠單抗-耐藥病變患者的標準治療)進行比較。另外一項是TH3RESA試驗，在之前接受過曲妥珠單抗和拉帕替尼治療晚期疾病的女性中將trastuzumab emtansine與醫生選擇的治療方案進行比較。
TH3RESA是首次報道驗證性總生存分析的試驗，trastuzumab emtansine組中位總生存期有6.9個月的顯著提高(風險比0.68，[95% CI 0.54-0.85];P=0.0007)，對于之前已經接受過多種治療方案的轉移性病變患者來說，trastuzumab emtansine治療帶來的生存期改善尤為顯著。
在EMILIA試驗中，研究結論略有不同，因為在2012年第二次中期分析時報道總生存優勢顯著支持trastuzumab emtansine，使得該藥物注冊并且進入快速臨床應用資格。這些改變實踐的研究結果促使trastuzumab emtansine交叉提供給EMILIA(2012年5月開始交叉用藥)和TH3RESA(2012年9月后進展期提供交叉用藥)對照組的患者。交叉trastuzumab emtansine使用不是預先計劃的，分別涉及EMILIA和TH3RESA不足1/3和1/2的患者。
根據發表在Lancet Oncology雜志上的事后分析顯示，交叉用藥并未顯著影響trastuzumab emtansine的總生存優勢。現在，這兩項試驗的結果證明無論轉移性疾病接受過幾線治療，當給患者提供trastuzumab emtansine時，都會給總生存期帶來積極影響。那么，應該盡早地給對曲妥珠單抗(和帕妥珠單抗)耐藥的患者提供trastuzumab emtansine嗎?或者還是將這種藥物作為其他方案嘗試后的一種補救治療?
描述性最終總生存分析的死亡人數是EMILIA第二次中期分析的兩倍，總生存期優勢被證實有臨床相關性，與研究假設一致。值得注意的是，拉帕替尼和卡培他濱中斷后交叉使用trastuzumab emtansine的中位過渡時間約1年(51.2個周[IQR 15.4-87.2])。這個結果提示，額外的抗-HER2治療可能提供給了一些接受拉帕替尼+卡培他濱和trastuzumab emtansine的女性。因此，在EMILIA試驗中接受交叉治療的患者與那些入組TH3RESA試驗的患者相似，也顯示trastuzumab emtansine顯著延長總生存期。由于EMILIA中支持trastuzumab emtansine的中位總生存期(4.0個月)比之前報道的5.8個月的要短，可能是因trastuzumab emtansine交叉應用引起的2種推測是合理的結果。
交叉應用trastuzumab emtansine的進一步研究并未計劃。在EMILIA中，交叉用藥僅涉及136/300例患者仍生存，而且在協議修訂時可能仍符合要求。這一因素提出了兩個明顯問題，第一，在這項分析中trastuzumab emtansine中位總生存期優勢略微降低是否提示交叉應用這種藥物的患者有不同的總生存結局;第二，如果計劃的交叉用藥消除總生存期差異，拉帕替尼+卡培他濱序貫trastuzumab emtansine的順序替代早期trastuzumab emtansine應用是否合理，特別是在TH3RESA結果公布后?這些問題仍沒有獲得解決。
EMILIA顯示trastuzumab emtansine臨床上有顯著的無進展生存優勢。HER2陽性乳腺癌在某些患者中可能進展迅速，臨床試驗顯示某些患者在一線治療過程中進展可能會出現體能狀況下降，不足以接受另外的治療。特別是在EMILIA試驗中，約25%的患者停用拉帕替尼和卡培他濱后沒有進一步的協議治療，TH3RESA試驗的對照組中約20%的患者沒有提及下一步治療。病例報告中疾病進展后省略的治療說明可能會部分地解釋這些研究結果，但是，在實踐中所觀察到的是這些患者的大部分體能會迅速惡化。
除了臨床判斷外，腫瘤學家對快速進展或者抗HER2治療的原發耐藥性缺少可靠的腫瘤標志物。有趣的是，PIK3CA突變在HER2-陽性乳腺癌中常見，對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼但不包括trastuzumab emtansine的療效降低可以預測。不幸的是，這種相關性的臨床適用性仍未定義。
因此，分子定制的治療方案仍有吸引性，是研究的重點，在HER2陽性轉移性乳腺癌中早期應用活性藥物是一種明智策略。在EMILIA試驗中，trastuzumab emtansine導致的毒性比拉帕替尼和卡培他濱更具有可控性。而TH3RESA試驗中，與其他治療方案相比較，trastuzumab emtansine會降低3級和4級不良事件發生率。
總之，EMILIA試驗的最終總生存分析進一步支持trastuzumab emtansine在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的早期應用，盡管TH3RESA結果顯示trastuzumab emtansine在后續治療中給藥也會延長生存期。EMILIA和TH3RESA報道的900多例死亡警示大家，盡管中位總生存期延長，但在HER2大多數患者中，陽性轉移性乳腺癌仍然是一種致命疾病，未來還需要更多的研究。
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