依維莫司片治療晚期腎癌及預防排斥

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諾華的依維莫司片治療晚期腎癌。劑量規格：5mg/片、10mg/片。屬干擾細胞通訊防止腫瘤細胞生長的激酶類藥物。此藥用于治療已試用過諸如舒尼替尼（Sutent）和索拉非尼（Nexavar）等其它激酶抑製劑的晚期腎癌。臨床研究中本品最常見的不良反應為口腔炎癥，衰弱，腹瀉，食欲不振，四肢水潴留，氣急，咳嗽，噁心，嘔吐，潮紅和發熱。

舒尼替尼和索拉非尼是多種激酶抑製劑（作用于多種細胞靶位），而依維莫司則阻斷哺乳動物雷帕霉素標靶（mTOR，一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，P13K/AKT的下游產物）的專一蛋白質，干擾癌癥細胞的生長、分化和代謝。此mTOR途徑在一些人腫瘤內調節異常。依維莫司結合與細胞內蛋白質FKBP-12，形成抑制絡合物，從而抑制mTOR激酶活性。依維莫司降低mTOR的下游效應物S6核醣體蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E結合蛋白（4E-BP）的活性。此外依維莫司抑制低氧誘導因子（如HIF-1）的表達和降低血管內皮生長因子（VEGF）的表達。依維莫司通過抑制mTOR，體內外研究均顯示可降低細胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。

接受用舒尼替尼和/或索拉非尼既往治療的轉移腎細胞癌患者中一項隨機化，對照試驗中暴露于AFINITOR(n=274)和安慰劑(n=137)。患者中位年齡為61歲(范圍27-85)，88%為高加索人，和78%為男性。對接受AFINITOR患者盲態治療研究中位時間為141 天(范圍19-451)和對接受安慰劑患者為60天(范圍21-295)。最常見不良反應(發生率≥30%)是口炎，感染，虛弱，疲乏，咳嗽，和腹瀉。最常見3/4級不良反應(發生率≥3%)為感染，呼吸困難，疲乏，口炎，脫水，肺炎，腹痛，和虛弱。最常見實驗室異常(發生率≥50%)是貧血，高膽固醇血癥，高甘油三酯，高血糖，淋巴細胞減少，和肌酐增加。最常見3/4級實驗室異常(發生率≥3%)為淋巴細胞減少，高血糖，貧血，低磷酸鹽血癥，和高膽固醇血癥。 AFINITOR組觀察到由于急性呼吸衰竭(0.7%)，感染(0.7%)和急性腎衰(0.4%)死亡，但安慰劑組無。 AFINITOR和安慰劑治療組治療-出現不良事件率(不論因果關系)導致永久終止分別為14%和3%。最常見不良反應(不論因果關系)導致治療終止為肺炎和呼吸困難。感染，口炎，和肺炎為治療延遲或劑量減低的最常見理由。 AFINITOR治療期間最常見需要醫學乾預是感染，貧血，和口炎。

依維莫司一項安全性和有效性臨床研究暫時停止分析的原因如下：用藥組患者的腫瘤生長或擴散較安慰劑組患者延緩。此外，依維莫司治療組一半患者疾病加重延緩約5個月，而安慰劑組患者僅延緩2個月。

對先前使用過舒尼替尼、索拉非尼或先后使用過兩者病情惡化的轉移性腎癌患者採用依維莫司與安慰劑（輔以最佳支持護理）進行了臨床對照研究，以雙盲獨立放射學評價結果表明依維莫司治療組病情未惡化存活時間數據優于安慰劑組。依維莫司治療組277例平均病情未惡化存活時間為4.9月，安慰劑組139例為1.9月。

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