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芝加哥(EGMN)——一項I期試驗顯示，試驗用口服藥物克里坐蒂尼(crizotinib)可精確靶向于晚期肺癌亞組患者的異常基因。
即使在行為狀態評分較差(2或3分)的患者中，客觀有效率也能達到57%。
根據研發該藥的輝瑞公司發布的一項聲明，由于41%的患者此前曾接受至少3種治療，因此原先預計的有效率僅為10%。
韓國首爾國立大學癌癥研究所的內科學教授Yung-Jue Bang博士表示，8週時疾病控制率(包括完全緩解、部分緩解及疾病穩定)達87%。緩解時間較為持久(范圍1~15個月)。幾乎所有患者的腫瘤均出現縮小。
中位隨訪6.4個月后，在中位無進展生存期上未達到研究終點。他表示，6個月時無進展概率為72%。
所有患者均罹患晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，并存在間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因改變。共96%有腺癌病史，76%為非吸煙者。
Bang博士說：“對于ALK陽性非小細胞肺癌患者，克里坐蒂尼或許是潛在的新標準治療。”
克里坐蒂尼是處于臨床試驗階段的唯一ALK抑製劑，尚未上市。
全球每年新確診的約40,000例NSCLC患者存在ALK基因改變。他表示，目前尚無證據表明，ALK基因改變更常見于亞洲患者(佔該隊列的35%)。該研究結果在美國臨床腫瘤學會年會上進行了報告。
特邀評論員Mart??in J. Edelman博士表示，對于接受過3種化療但仍治療無效的NSCLC患者，目前尚無其他有效的方法。他質疑是否有必要通過隨機試驗對所觀察到的克里坐蒂尼(亦稱為PF-02341066)的“顯著活性”和最小毒性加以證實。
巴爾的摩馬里蘭大學Greenebaum 癌癥中心的醫學教授Edelman博士說：“儘管我懷疑，更多的研究經驗可能會在一定程度上改變這些結果，但很難想像會使它們發生顯著改變。雖然這些結果僅代表3 %~5%的非小細胞癌，但對于美國6,000~10,000例及全球數以萬計的該病患者無疑是個福音。在美國，該病患者數量超過霍奇金病患者數量，這一比較應該更有助于我們認識該病的影響。
僅1例患者因藥物相關不良事件(ALT水平4級升高)而停用克里坐蒂尼。最常見的不良事件為1級噁心(52%)、腹瀉(46%)和嘔吐(43%)。此外，Bang博士表示，42%的患者出現視力障礙，特別是在早上。中位療程5.7個月后，仍有77%的患者留在研究中繼續接受克里坐蒂尼250mg(2次/d)治療。
儘管在全體大會及該大會新聞發布會上報告的這一早期研究結果份量十足，但其適用性仍然是個問題。大部分晚期NSCLC患者的年齡在70歲以上，而該試驗中受試者的平均年齡僅為51歲。
Edelman博士表示，ALK篩查是否應僅面向從未或幾乎從未吸煙者還是腺癌患者，并且熒光原位雜交(FISH)檢測是否是最佳篩查方法，這些問題仍有待弄清楚。
紐約紀念斯隆-凱特林癌癥中心胸部腫瘤科主任Mark G. Kris博士告訴記者說，得益于最近開展的表皮生長因子受體(EGFR)突變檢測工作，全國各地所配備的檢測設備均可通過FISH法對ALK陽性患者進行檢測。
他在採訪中說：“我們希望在EGFR之后，隨著其他驅動突變被發現，整個基因圖譜會更加完整，這正是眼下將要進行的。一旦掌握了一種檢測方法，再用其去做其他檢測就易如反掌。”
輝瑞全球研發部腫瘤學部的高級主管Jamey Skillings博士表示，通過FISH檢測法在當前隊列中檢出了ALK蛋白，并且馬薩諸塞州綜合醫院單個實驗室在85%的患者中也證實了該ALK蛋白的存在。
她在接受采訪時說：“顯然，我們目前選擇的是正確的患者，因為他們正在從中獲益。”
目前，輝瑞正與雅培分子公司共同開發商業化標準FISH檢測工具，并且預計2011年中期克里坐蒂尼將獲得美國的批淮。
Bang博士表示，這些結果支持繪製NSCLC患者的基因圖譜，并製訂個體化的NSCLC治療方法。
2007年，研究者首次在間變性大細胞淋巴瘤患者中發現ALK基因，并隨后發現其是NSCLC、成神經細胞瘤和罕見肉瘤等癌癥的驅動因素。 ALK基因改變可導致腫瘤特異性ALK蛋白活化及腫瘤生長。
Kris博士還對克里坐蒂尼的迅速臨床發展進行了評論，稱其是一種更簡便、破壞性更少的治療選擇。
Kris博士告訴記者：“我們從發現及認識一種癌基因到開發出相應治療僅花費了短短3年時間，我認為這有力地證明了，一旦我們認識某種癌細胞，我們就能在極短時間內開發出相應治療。”
另外兩項克里坐蒂尼試驗目前正在招募ALK陽性NSCLC成人患者。隨機III期PROFILE 1007試驗將在318例此前曾接受過1種含鉑類化療的患者中對連續給予克里坐蒂尼(250 mg，2次/d)與培美曲塞(500 mg/m2 )或多西紫杉醇(75 mg/m2)進行比較。開放性單組PROFILE 1005試驗將在250例此前接受過1種化療的疾病進展患者中對相同劑量的克里坐蒂尼進行評價。
Skillings博士表示，目前也正在與兒童腫瘤協作組合作開展一項I/II期試驗，目的是為了明確針對各種癌癥(尤其是淋巴瘤、成神經細胞瘤和其他較常見于兒童的檢出ALK的腫瘤)患兒的劑量和用藥方案。
在美國臨床腫瘤學會大會上報告的這項克里坐蒂尼試驗獲得輝瑞公司的支持。 Bang博士及其幾位同事是輝瑞公司的顧問，并從該公司獲得研究資助。 Edelman博士是勃林格殷格翰公司、百時美施貴寶公司、Endocyte公司、基因泰克公司、禮來公司和OSI Pharmaceuticals公司的顧問，并從百時美施貴寶公司、Cyclacel Pharmaceuticals公司、Geron公司、葛蘭素史克公司、Pharmacyclics公司、先靈葆雅公司和Tragara Pharmaceuticals公司獲得研究資助。
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