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希羅達的體內代謝全過程

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希羅達(卡培他濱片)是由羅氏制藥研發的新型的口服腫瘤靶向化療藥物。希羅達在口服以后并不象傳統藥物那樣具有殺傷正常細胞的活性,即使隨血液到達全身各部位也不會引起組織正常細胞的損傷。

通過以502-3514 mg/m2/天的劑量范圍對卡培他濱進行的藥代動力學研究表明,用藥第1天和第14天時,希羅達(卡培他濱),5’-脫氧-5-氟胞甘和5‘-脫氧-5-氟尿甘的藥代動力學參數相同。第14天時,5-氟尿嘧啶的血藥濃度比第一天高30%,但在第22天時其濃度無繼續增加。使用治療劑量時,除5-氟尿嘧啶外,希羅達(卡培他濱)及其代謝產物的藥代動力學參數與劑量比例相稱。

吸收:口服后希羅達(卡培他濱)以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速的被人體吸收,進而完全轉化為5‘ -脫氧-5-氟胞甘及5’ -脫氧-5-氟尿甘。飯中服用卡培他濱會影響其吸收率,但對5’ -脫氧-5-氟尿甘及其次級代謝產物5-氟尿嘧啶的曲線下面積的影響甚小。

分布:對人類血清的體外研究表明,卡培他濱,5‘-脫氧-5-氟胞甘,5’-脫氧-5氟尿甘與蛋白(主要是白蛋白)結合的比率分別為54%、10%和62%。

代謝:希羅達(卡培他濱)主要在肝臟和腫瘤組織內首先通過羧酸脂酶轉化為5‘ -脫氧-5-氟胞甘然后再通過胞甘脫氨酶轉化為5’ -脫氧-5-氟尿甘,在腫瘤細胞內的腫瘤相關性血管因子胸甘磷酸化酶的作用下轉化為5-氟尿嘧啶,從而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶對正常組織的損害。使用所推薦的劑量時,卡培他濱,5’ -脫氧-5-氟胞甘,5‘ -脫氧-5-氟尿甘和5-氟尿嘧啶的平均血清曲線下面積分別為7.40 mg·hr/mL、5.21 mg·hr/mL、21.7 mg·hr/mL和1.63 mg·hr/mL。5-氟尿嘧啶的血清曲線下面積大約比靜脈注射(劑量為600 mg/m2)后低10倍。尚未發現有別于5-氟尿嘧啶的其他細胞毒性,用藥2小時后,卡培他濱,5‘ -脫氧-5-氟胞甘,5’ -脫氧-5-氟尿甘的血藥濃度達到峰值。然后以半衰期為0.7-1.14小時的指數逐漸降低。用藥3小時后,5-氟尿嘧啶的分解產物α-氟-β-丙氨酸達到峰值,其半衰期為3-4小時。

清除:卡培他濱的代謝產物主要由腎臟排除,71%在尿中恢復原形,α-氟-β-丙氨酸為其主要代謝產物(52%)。


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