克里坐蒂尼治療ALK陽性的晚期肺癌療效優于標淮

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既往單組研究顯示，間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色體重排與口服酪氨酸激酶抑製劑ALK靶向藥物克坐替尼（crizotinib）明顯的臨床應答相關。然而克坐替尼的療效是否優于標淮化療方案尚未明確。美國波士頓Mas -sachusetts 總醫院癌癥中心的Shaw醫生等人進行了深入研究，他們發現，對于那些經既往治療的、ALK基因發生重排的晚期非小細胞肺癌患者，克坐替尼治療效果優于標淮化療方案。相關論文發表于國際權威雜志NEJM2013年6月在線版上。

研究人員開展了一項3期、開放標籤試驗，在347例接受過一次基于鉑方案治療的局部晚期或轉移性ALK陽性肺癌患者中比較了克坐替尼VS化療的療效。患者經隨機分組，分別接受口服克坐替尼(250 mg)每天兩次或每3週接受培美曲塞（500 mg每平米體表）或多西他奇（75 mg 每平米體表）靜脈化療。化療組患者出現進展后則交叉進入克坐替尼治療組，并作為獨立研究的一部分。試驗主要終點為無進展生存期。

結果顯示，克坐替尼治療組和化療組的中位無進展生存期分別為7.7月和3.0個月（克坐替尼組進展或死亡危險比為0.49; 95% 置信區間[CI], 0.37至0.64; P<0.001)。克坐替尼治療組應答率為65% (95% CI, 58 to 72)，與之相比化療組則為20% (95% CI, 14 to 26) (P<0.001)。總生存率中期分析顯示，無組間顯著差異（克坐替尼組危險比，1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54)。克坐替尼組常見不良反應為視覺障礙，胃腸副作用，肝轉氨酶水平升高，而化療組的常見不良反應則為疲勞，脫髮，呼吸困難。患者報導與化療組相比，克坐替尼組患者肺癌癥狀得到更多緩解，個人生活總質量也得到改善。

研究人員由此得出結論，對于那些經既往治療的、ALK基因發生重排的晚期非小細胞肺癌患者，克坐替尼治療優于標淮化療方案。

　　點評：

輝瑞公司的XALKORI (crizotinib)膠囊獲得美國食品藥品管理局(FDA)批淮，這是第一個對間變性淋巴瘤激酶(ALK)進行靶向治療的藥品，用于治療通過FDA批淮的檢測方法診斷為ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)。克坐替尼是ALK和c-MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。兩項多中心單臂臨床試驗顯示，對于ALK陽性的NSCLC患者，克坐替尼具有顯著的治療活性。

2012版NCCN指南推薦對于ALK陽性的NSCLC患者一線治療可選擇克坐替尼。 2011年8月美國FDA批淮克坐替尼用于局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC的一線治療。

近年來，EML4-ALK已成為靶向治療研究的新寵。在NSCLC患者中，ALK重排的陽性率大約為3%～5%，在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中EML4-ALK 融合的機率高，且與ALK陰性的NSCLC患者相比， ALK陽性患者年齡較輕，但預后較差。

　　克坐替尼是否可用于二線治療？目前一項正在進行的隨機Ⅲ期臨床研究（PROFILE1007）對克坐替尼與其他二線治療方案進行了比較，我們也期待結果的發表。

克坐替尼加入一線治療無疑是NSCLC患者靶向治療的一項重大突破，但是儘管有效率比較高（>80%），但克坐替尼治療有效的患者通常在用藥1年后就會發生耐藥，所以探明克坐替尼耐藥機制及如何克服耐藥仍有待進一步研究探索。

該研究的主要撰寫者Janne醫生（Dana-Farber癌癥研究所胸腔腫瘤Lowe研究中心）及其同事指出，與標淮治療組相比，克里坐蒂尼治療組中的病人宣稱他們的肺癌癥狀大大減輕，總體生活質量也得到了很大改善。 Janne寫到：“克里坐蒂尼對于之前經治療過的ALK基因重組的晚期NSCLC患者效果要優于標淮化療”。但該研究的局限在于很難比較兩組的總生存期，這是因為標淮化療治療組的病人有一些交叉到了克里坐蒂尼治療組。

Janne醫生及其同事總結到：“與標淮二線化療相比，應用克里坐蒂尼進行治療可顯著延長無進展生存期，反應率也明顯升高，患者的疾病癥狀大大減輕，總體生活質量也顯著改善。……在這項研究中，克里坐蒂尼比培美曲塞和多西他賽都更有效。”

　　前景樂觀

該研究結果首次發佈在2012年的歐洲腫瘤醫學學會（ESMO）的大會上，是由Fortunato Ciardiello醫生（意大利那不勒斯第二大學醫學腫瘤學教授）報告的。 Fortunato Ciardiello醫生說到：“應用克里坐蒂尼治療會得到很不一樣的結果，肺癌進展的風險會降低50%，這在其他任何一種轉移性實體瘤中是很難見到的。他指出，這項臨床試驗的結果表明克里坐蒂尼“是這一類肺癌患者的最佳選擇”。

Janne醫生說到：“這項研究證明了檢測肺癌組織ALK基因重組具有的價值，同時也強調了癌癥基因組學對于個體化癌癥靶向治療的潛在價值。……在肺癌中，ALK基因已經成為除了化療藥物治療之外能夠成功進行靶向治療的第二個異常基因。”第一個能夠進行靶向治療的基因是表皮生長因子受體（EGFR）基因，現在EGFR抑製劑已經廣泛應用到了化療起始治療前。在一項單一群體的研究中，ALK基因重組的肺癌患者對克里坐蒂尼具有非常好的臨床反應率。

Janne醫生及其同事指出，ALK基因染色體重排僅發生于~5%的NSCLC患者中，美國每年有近200,000的NSCLC患者出現，在這些患者中有超過5000例的患者可以從克里坐蒂尼治療中獲益。

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