達沙替尼在CML二線治療中的作用

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多年的研究已明確，伊馬替尼耐藥或不耐受患者使用達沙替尼或尼洛替尼均有較高療效及耐受性。美國食品與藥物管理局（FDA）批準達沙替尼適用于各期CML患者，包括急變期；尼洛替尼僅可用于CP和加速期（AP）。本次ASH會議上來自歐洲的觀察研究FORTE（CA180-211）對伊馬替尼不耐受CML-CP患者啟用達沙替尼的時間對治療結果的影響進行了研究（摘要號1689）。FORTE是一項對真實狀況的觀察研究，共有12個歐洲國家124個中心參與，納入549例伊馬替尼耐藥或不耐受CML-CP患者。12個月隨訪顯示，72%患者在達沙替尼治療下獲得CCyR或MMR，根據最佳伊馬替尼緩解調整后，研究發現伊馬替尼不耐受后開始達沙替尼的治療越早，達沙替尼能夠達到的CCyR/MMR越高，優勢比為0.96（P<0.0001），結論與臨床干預研究相同。

另有研究（摘要號781）提示雖然總體伊馬替尼治療失敗患者使用第二代TKI有較好療效，但不同患者的緩解率不同，應進行個體化方案調整。研究者發現3年隨訪后，二代TKI治療伊馬替尼耐藥或不耐受患者的總生存（OS）率為73%，其中伊馬替尼不耐受CP患者為96%，耐藥CP患者為80%，而耐藥進展期患者為19%，對伊馬替尼不耐受的患者較耐藥患者對達沙替尼的緩解率更高，CP患者較進展期患者療效更好。

來自巴西的Lalnet小組對拉丁美洲人群中伊馬替尼治療失敗CML患者的BCR-ABL突變頻率以及對二代TKI的治療反應相關性進行了研究（摘要號1701），529例CML患者中188例發現突變，最常見的突變類型為T315I（30/16%），F359V/C/I（27/14%），M244V（18/9.6%），E255K/V（17/9%），G250E（17/9%），Y253H/F/Y（15/8%），M351T/L（12/6%）。具有BCR-ABL突變的患者OS和PFS顯著下降，有T315I突變的患者預后最差。另有研究（摘要號1416/2842）發現，第三代TKI藥物DCC-2036和ponatinib對具有T315I突變的患者顯示出一定療效，而耐藥性最強的突變是G250E/T315I、E255K/T315I及E255V/T315I，對目前的所有藥物均耐藥。

30多年前已有研究提示費城染色體陽性（Ph+）細胞中附加染色體異常（ACA）的存在與CML進展相關，其中最多見的是附加費城染色體異常（addPh+），而ACA在Ph-的患者中無意義。來自俄羅斯的學者（摘要號1683）發現伊馬替尼治療中位隨訪107個月后，56%不伴ACA的患者、24%伴有ACA的患者獲得CCyR，而伴addPh+患者僅7%獲得CCyR；伊馬替尼耐藥患者換藥為二代TKI后，45%達到部分細胞遺傳學緩解（PCyR），36%獲得CCyR。研究者認為在伊馬替尼治療過程中addPh+與細胞遺傳學耐藥相關，提高劑量往往無效，只有二代TKI可以有效使Ph轉陰。

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