使用化療藥物和卡介苗的正確方法

對于非肌層浸潤性膀胱癌來說，卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）灌注是最有效的膀胱內灌注療法，它可以有效減少復發并延遲腫瘤進展。但也有缺點，對于中高危患者來說，復發率較高。有學者認為，BCG 的有效性可以通過增加炎癥反應得到改善。但是既往研究并沒有顯示出相關證據，藥物聯用似也沒有比單用 BCG 灌注有更好的療效。

近期 European Urology 發表了一篇研究論文，認為 24 小時內序貫使用絲裂霉素 C（mitomycin C，MMC）和 BCG 可以減少腫瘤復發率。隨刊評論中比利時根特大學醫學院 Oosterlinck 醫生等介紹了兩種治療方案，編譯如下。

研究背景

2012 年的一份 meta 比較了化療藥物和 BCG 序貫療法與單用 BCG 灌注的療效，作者得出的結論是在維持 BCG 治療的基礎上增加化療藥物并不能減少腫瘤復發或進展。但是二者的毒性是相似的。

但另一份納入更多研究的 meta 分析發現，表柔比星和 BCG 聯用可能比單用 BCG 有效。然而，回顧這些研究的原始數據，卻發現這個結論根本就不成立。另外，以上所有研究中，化療藥物都是在 BCG 治療前一個星期給藥的。

在本期的 European Urology，終于有一個較高統計效力的隨機臨床試驗證明了在 BCG 治療前一天膀胱內灌注 MMC 在改善非肌層浸潤性膀胱癌（non–muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者無瘤間期（disease-free interval）方面比單用 BCG 有效。該研究納入 407 例 NIMBC 患者，試驗組予 24 小時內序貫使用 MMC 和 BCG 灌注。

結果發現，與單用 BCG 灌注相比，序貫使用 MMC 和 BCG 可以增加無瘤間期，并且減少復發。對比既往研究，可以發現這些結果的差異僅可以用治療時間表的不同來解釋。

化療藥物和 BCG 序貫治療的歷史和原理

在 90 年代初，膀胱內灌注化療藥物和 BCG 成為 NMIBC 的標準治療。邏輯上講，兩種藥物的抗癌機制不同，因而聯用可以進一步減少復發率，但是也可能導致更高的局部毒性。早期研究發現，表柔比星和 BCG 聯用（每周 1 次，6 周；然后每月 1 次，6 個月）將復發率減少至 11%；但是跟當下的研究結果一樣，藥物毒性很大，導致近半數的患者延遲灌注。

1995 年， 芬蘭膀胱研究組（the FinnBladder group）發表了他的研究結果：與單用 BCG 灌注相比，每月交替使用 MMC 和 BCG 灌注沒有顯示出更好的療效。因此可以假定，在交替方案中每 2 個月灌注一次 BCG 對與產生效果來說并不是最好的。

隨后，北歐研究原位癌（CIS）的臨床試驗使用了相同的治療計劃，并且印證了上述結果。在單用 BCG 灌注組，甚至有更長的無瘤間期。Mansoura 研究組的研究則使用了表柔比星和 BCG 灌注，同樣，沒有發現藥物聯用有更好的療效。

1996 年，歐洲癌癥研究與治療組織 (European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC) 的一項研究表明總 MMC 和 BCG 聯用的再入院率為 50%，并不高于單用 BCG。在這個研究中，前 3 周每周灌注 40mgMMC，后 6 周每周灌注 BCG。但是藥物聯用的毒性患者可以耐受，而且并不高于單用 BCG 灌注。

這個治療計劃隨后在一項治療 CIS 的臨床試驗中使用。出乎意料的是，研究結果并未表明藥物聯用更有效。甚至沒有人推薦藥物聯用，也沒有聯用藥物的趨勢。基于這些結果，目前沒有指南推薦聯合使用化療藥和 BCG。但是，目前這篇文章報道了這個治療方案。

作用機制

臨床研究發現，對 BCG 抵抗的病例很難用 MMC 或表柔比星補救治療。因此可以預見藥物的聯用并不能增加療效，除非他們之間有協同效應。現在已經研究清楚，兩種藥物只有在 24 小時內給藥才能產生協同效應。回顧文獻，只有如此短時間內序貫給藥的研究才表現出協同效應；但與此同時，藥物毒性也增大了。

化療藥物和 BCG 之間一星期的給藥間隔太長，以至于不能產生協同效應。但是藥物的協同作用并不來源于化療藥物本身的抗癌作用，而更多的是腫瘤免疫治療的準備。10mg 劑量的 MMC 并不足以激發化療作用。

藥物聯用是否值得提倡？又該為誰提倡？

在原文中已經討論過，只有高位進展的高度復發和高級別腫瘤（包括 CIS）才能使用這么高強度且毒性大的治療方案；但也可以推廣到那些有強烈保留膀胱愿望的，或者有手術高危的患者。這個方案在治療困難患者的補救方案中占據一定位置。它有一定的優勢，就是每一泌尿外科都有這些藥物，并且對患者而言不會特別昂貴。但是無論怎么看，這個治療方案都不會成為常規。

如果研究納入更多的 CIS 和高復發率的 T1G3 期膀胱癌，研究的結論會更有說服力。為什么研究者停止了他們的試驗？證明序貫治療對腫瘤進展有效對這些人群是有意義的；使用同樣的藥物維持治療也是必要的。但要將這種治療方案納入指南，還需更多的證據。

(責任編輯：香港祺昌藥業)