默沙東（Merck & Co）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理vericiguat的新藥申請（NDA）并授予了優先審查。該NDA尋求批準vericiguat聯合其他心力衰竭藥物，用于射血分數降低（HFrEF）的癥狀性慢性心力衰竭患者，降低惡化心力衰竭事件后的心血管死亡和心衰住院的風險。FDA已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2021年1月20日。今年6月初，拜耳在歐盟和日本提交了vericiguat的上市申請。
vericiguat由默沙東與拜耳聯合開發，雙方于2014年10月達成一項全球合作，開發sGC調節劑。vericiguat是一種口服、每日一次、首創（first-in-class）可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑。盡管sGC對血管和心臟的功能都很重要，但在心力衰竭患者中，由于一氧化氮（NO）可用性受損，sGC刺激不足，導致心肌和血管功能障礙。在心力衰竭治療方面，vericiguat是處于晚期臨床開發的一種首創sGC刺激劑。
射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）以前被稱為收縮性心力衰竭，其特征是心臟在收縮期充分射血的能力受損。心力衰竭患者中約40-50%為HFrEF。每年，大約30%的有癥狀慢性心力衰竭患者將經歷病情惡化，其特征是漸進性癥狀和/或最近的心力衰竭事件。大約一半慢性HFrEF惡化的患者在病情惡化后30天內重新入院，估計五分之一慢性HFrEF惡化的患者將在兩年內死亡。
vericiguat分子結構式（圖片來源：medchemexpress.com）
此次申請基于III期VICTORIA研究的陽性結果。該研究結果已在今年3月舉行的美國心臟病學會年度科學會議/世界心臟病學大會（ACC.20/WCC Virtual）虛擬會議上公布，并發表于國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。文章題目為：Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction。
值得一提的是，VICTORIA是第一個專門針對經歷惡化事件后的有癥狀慢性心力衰竭患者（射血分數＜45%）的當代結局研究。數據顯示，當與可用的心力衰竭藥物聯合使用時，與安慰劑相比，每日一次10mg劑量vericiguat將惡化事件后心衰住院和心血管死亡復合終點的相對風險顯著降低了10%（p=0.019）、絕對風險降低4.2/100患者年。
對于許多心力衰竭患者來說，惡化事件可能導致病情惡化，預后不佳，約50%的患者不幸在確診后5年內死亡。VICTORIA研究是第一個陽性當代結局試驗，專門針對以前曾有過惡化的心力衰竭事件、射血分數降低、有癥狀的慢性心力衰竭患者群體。該研究的發現為慢性心力衰竭的治療開辟了新的可能性。
默沙東研究實驗室高級副總裁兼全球臨床開發負責人、首席醫療官Roy Baynes博士說：“此次申請建立在默沙東對心血管疾病患者的承諾以及推動心血管研究以滿足未滿足醫療需求的長期傳承之上。我們期待著與美國FDA合作，審查vericiguat的新藥申請。”
VICTORIA是一項隨機、安慰劑對照、平行組、多中心、雙盲III期研究，在全球42個國家600多個臨床中心進行，共入組了5050例經歷過心力衰竭惡化事件、射血分數低于45%、有癥狀的慢性心力衰竭患者。研究中，患者隨機分配接受每日一次vericiguat（滴定至10mg，n=2526）或安慰劑（n=2524），同時接受可用的心力衰竭藥物治療。主要終點是心血管死亡或心力衰竭住院的復合。與最近的心衰預后試驗相比，主要終點年安慰劑事件率高出2倍以上、疾病預后臨床標志物（NT-proBNP）基線水平高出2倍，這使得這些患者住院或死亡的風險更高。
結果顯示，研究達到了主要療效終點：與可用的心力衰竭藥物聯合使用時，與安慰劑相比，每日一次10mg劑量vericiguat將惡化事件后心衰住院和心血管死亡的復合風險顯著降低10%（相對風險降低：HR=0.90，95%CI:0.82-0.98，p=0.019）；絕對風險降低[ARR]：4.2/100患者年)。
這一效應在大多數預先指定的亞組中是一致的，包括接受或不接受Entresto（sacubitril/valsartan，沙卡布曲纈沙坦)的患者。基線NT-proBNP水平和年齡與治療效果相關。在該項研究中，數據表明，大多數NT-proBNP處于較低四分位數范圍的患者和75歲以下的患者可能獲得了更大的益處。
在基線NT-proBNP分析中，患者被分為4個四分位數。總體治療益處由較低的3個四分位數的患者驅動，其中主要復合終點的相對風險降低在18-27%之間。
研究中，vericiguat的耐受性良好，與之前vericiguat研究中觀察到的安全性概況一致，vericiguat組和安慰劑組嚴重不良事件的總發生率相似（32.8% vs 34.8%）、vericiguat組癥狀性低血壓（9.1% vs 7.9%）和暈厥（4.0% vs 3.5%）比安慰劑組更常見，但差異無統計學意義。
(責任編輯：香港祺昌藥業)
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