諾華8月26日宣布，其研究性療法asciminib（ABL001）與輝瑞bosutinib（博舒替尼，BOSULIF®）相比，在24周治療慢性期費城染色體陽性慢性粒細胞白血病（Ph+CML-CP）患者的主要分子反應（MMR）率方面具有統計學顯著優勢，該3期臨床研究ASCEMBL初步分析達到了主要終點。這使諾華更有希望贏得一項新藥批準，以解決慢性粒細胞白血病（CML）多線治療發生耐藥性和不耐受性。
輝瑞bosutinib（博舒替尼，BOSULIF®）
ASCEMBL是一項多中心、開放標簽、隨機3期臨床研究，旨在比較口服療法asciminib與bosutinib對慢性期Ph+CML-CP成年患者的治療效果。研究招募了234例曾接受兩種或多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的CML患者，其中包括了對最近使用TKI治療失敗或不耐受的群體。將患者隨機分為每日口服一次asciminib或bosutinib。在24周時，研究人員評估患者血液中BCR-ABL基因數量的下降程度以定義MMR。
諾華并沒有分享更多具體的數據，但計劃將本次試驗數據提交給即將召開的醫學會議以及藥物監管機構，美國FDA已經授予asciminib快速通道資格認定。今年6月，諾華首席執行官Vas Narasimhan曾表示，預計在2021年第一季度提交藥物審批申請。
Asciminib是與BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位點相結合的別構抑制劑。BCR-ABL是由人體9號染色體上的癌基因c-ABL與22號染色體的斷點簇集區形成的融合基因。BCR-ABL的形成會使得相應的酪氨酸激酶持續激活而引起細胞異常增殖, 是治療CML的重要靶點。但自從2001年首款以BCR-ABL為靶點的小分子藥物imatinib（伊馬替尼）上市后，就發現其靶點發生了T315I等十幾種突變, 并產生耐藥性。第二代抑制劑dasatinib和nilotinib療效更好且對大多數突變有效, 但對T315I突變仍無效。新一代BCR-ABL抑制劑bosutinib對T315I突變仍然無效且會引起新突變。
Asciminib與目前已批準的ABL1激酶抑制劑不同，因為它不與激酶的ATP結合位點相結合，而是起到別構抑制劑的作用，與激酶結構域中一個位點的空口袋相結合，而該口袋正常情況下是由ABL1肉豆蔻酰化N-末端占據（見下圖）。通過結合肉豆蔻酰位點，該藥物可模擬肉豆蔻酸鹽的作用，恢復對激酶活性的抑制。由于肉豆蔻酰口袋的獨特構象，asciminib僅對ABL1（以及推測對ABL2激酶）具有高選擇性，并且同時靶向作用于天然和突變的BCR-ABL1，包括T315I突變體。
asciminib與BCR-ABL1肉豆蔻酰位點的結合
此前一項前期研究顯示，在既往對TKIs耐藥或發生不可接受副作用、接受過大量治療的CML患者（包括ponatinib治療失敗和發生T315I突變的患者）中，asciminib有活性。此外，asciminib聯合伊馬替尼在既往接受2種及以上TKIs治療出現耐藥或不耐受的CML患者中也顯示出有希望的初步療效，且具有良好的安全性及耐受性。
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