Tagrix奧希替尼（9291）在臨床前數據和160 mg的臨床研究中顯示出了對難治性軟腦膜轉移瘤（LM）的有希望的療效，但標準劑量80 mg的數據有限。入選經典表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）衰竭后疑似LM的T790M陽性患者。
我們調查了13例患者（5例確診和8例可能的LM病例）。在5例中樞神經系統（CNS）內外有T790M的確診病例中，奧希替尼對兩種病變均有效，腦脊液（CSF）清除癌細胞并敏感/ T790M突變。在三例確診的病例中，沒有CSF T790M的額外CNS T790M，在奧希替尼起始后，癌細胞和CSF中的敏感突變仍然存在。所有13名患者的中位無進展生存期為7.2個月。盡管表現不佳，但奧希替尼的耐受性總體良好，但在一名患者中證實了間質性肺疾病（2級）。根據來自13例患者的25個樣本，奧希替尼CSF滲透率為2.5±0.3％。
結論：奧希替尼80 mg是經典EGFR-TKI失敗后難治性LM的有用治療選擇。在CSF T790M陽性病例中似乎更有效。
我們的研究表明標準劑量的奧希替尼（80毫克）對T790M陽性EGFR突變的NSCLC患者難治性LM的療效和安全性。它在兩個CSF T790M陽性確診病例中特別有效，并且在響應持續過程中證實了癌細胞的CSF清除和敏感/ T790M突變。相反，在3例CSF T790M陰性定性病例中，奧希替尼啟動后，CSF癌細胞和敏感突變仍保持連續陽性。Yang等（2017）證實了大劑量（160毫克）奧希替尼對CSF T790M陽性患者難治性LM的療效。值得注意的是，僅在他們研究的兩名CSF T790M陽性患者中證實了CSF清除率。這些結果表明，奧希替尼在CSF T790M陽性患者中具有優越的療效。
觀察到一個ILD（2級），但盡管LM的PS人群較差，但奧希替尼通常是安全的。盡管阿法替尼和大劑量厄洛替尼可能對難治性LM有效，但它們的毒性可能不適用于LM較差的PS。在三例CSF T790M陰性的確診病例中，奧希替尼可以控制疾病約5個月，并且在沒有CSF清除的情況下耐受良好。因此，奧希替尼可能是患有LM的PS較差患者的合適選擇。
我們的研究結果估計，奧希替尼的CSF滲透率為2.5±0.3％。EGFR-TKI滲透性差是中樞神經系統“藥代動力學衰竭”的主要原因。據報道，經典EGFR-TKIs的腦脊液滲透率為0.7-2.8％（Pareek等，2016）。其中，厄洛替尼對難治性LM有效（Grommes等，2011；Hata等，2011）。在我們的研究中，奧希替尼的CSF滲透率與厄洛替尼相當。從藥代動力學的角度來看，奧希替尼可能是LM的合理選擇。
我們的研究有一些局限性。首先，樣本量很小。但是，對難治性LM患者進行大規模研究非常困難。實際上，只有少數病例報告已經發表（Takeda等，2017）。其次，我們不能直接將160毫克的臨床試驗數據與80毫克的結果進行比較。先前的奧希替尼160 mg試驗估計腦脊液滲透率更高（16％）（Yang等，2017）比我們的結果更好，并且向中樞神經系統提供更高的劑量可能更好。但是，奧希替尼160 mg在臨床實踐中不可用，其滲透率基于不同的定義。盡管先前的研究使用相同的方法（LC-MS / MS）并顯示了相似的腦脊液和奧希替尼血漿濃度（Planchard等，2016;Yang等，2017），他們的研究假設血漿游離奧希替尼的比例為5.3％，并采用血漿游離奧希替尼作為分母。我們決定包括所有血漿奧希替尼，因為尚無血漿游離奧希替尼的準確測量方法。這個劑量是有效和安全的；23例患者中有10例顯示放射學改善，所有AE均為½級，研究中除1例3級腹瀉和惡心外，與我們的發現相當。
總之，與經典的EGFR-TKIs相比，80 mg的奧希替尼具有相似或更高的CSF滲透率，是T790M陽性EGFR突變的NSCLC患者經典EGFR-TKI失敗后難治性LM的重要治療選擇。在CSF T790M陽性病例中似乎更有效。有必要進行進一步的研究來評估標準劑量的奧希替尼治療難治性LM的臨床療效。
(責任編輯：香港祺昌藥業)
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