肺癌新藥-Gavreto（普雷西替尼）說明書_價格_功效與副作用

  2020年9月4日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準Blueprint Medicines的精準腫瘤學藥物——RET激酶抑制劑Gavreto（Pralsetinib，普雷西替尼），用于治療經FDA批準的檢測方法證實為RET融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

  Gavreto是一種每日一次的口服RET靶向療法，可選擇性、強效抑制導致多種癌癥的RET改變（融合和突變，包括預測的耐藥突變），包括大約1-2%的NSCLC患者。目前，RET是可用FDA批準的精準腫瘤學藥物作為靶點的7種NSCLC生物標志物之一。RET生物標志物檢測是鑒別轉移性NSCLC患者是否有資格接受Gavreto治療的唯一方法。RET融合可以通過可用的生物標志物檢測方法來識別，包括對腫瘤組織或液體活檢進行下一代測序。在ARROW試驗中，使用了下一代測序、FISH或其他方法來檢測RET融合。
  【生產企業】: Blueprint Medicines
【規格】:100mg；淺藍色不透明膠囊
【商標】: Gavreto
【通用名】: Pralsetinib，普雷西替尼
【貯藏】:于20°C 至 25°C貯藏，允許偏離溫度為15°C至30° C；注意防潮；請將藥物放在兒童接觸不到的地方。

【Gavreto適應癥】
Gavreto是一種RET激酶抑制劑，用于治療經FDA批準的檢測方法證實為RET融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。Gavreto是一種處方藥，RET生物標志物檢測是鑒別轉移性NSCLC患者是否有資格接受Gavreto治療的唯一方法。
 
【Gavreto推薦劑量和給藥方法】
1.重要給藥信息
遵循藥品標簽和包裝上的所有說明，告訴醫生您的所有醫療狀況，包括是否有過敏以及您使用的所有藥物。Gavreto可能會影響其他藥物的藥效，其他藥物也可能會影響Gavreto的治療效果。
2.推薦劑量
Gavreto的推薦劑量為每天一次空腹口服400 mg(服用Gavreto前至少2小時，服用后至少1小時不進食)。繼續治療，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。其減量方法如下表：

減量級別	推薦使用劑量
第一次減量	每日一次，口服300mg
第二次減量	每日一次，口服200mg
第三次減量	每日一次，口服100mg

 3.根據不良反應調整劑量

副作用	嚴重程度	劑量調整
間質性肺疾病	一級或二級	在緩解之前不要使用Gavreto，通過減少劑量來緩解副作用。如果間質性肺疾病復發則永久停用Gavreto。
	三級或四級	對于確診的間質性肺疾病/肺炎，永久停用Gavreto。
高血壓	三級	如果已經進行抗高血壓治療，但仍存在3級高血壓，應停止使用Gavreto。
	四級	停用Gavreto
肝毒性	三級或四級	停用Gavreto，每周監測一次谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶，直到達到1級或基線。如果復發肝毒性在3級或3級以上，停用Gavreto。
出血	三級或四級	在恢復到基線或0級或1級之前，停用Gavreto。對于嚴重或危及生命的出血事件，停止使用Gavreto。
其他副作用	三級或四級	在改善至2級之前，停止使用Gavreto。如復發性4級不良反應則應永久停藥。

對于不能耐受每天口服一次100mgGavreto的患者，停用Gavreto。
4.聯合使用P-糖蛋白和強CYP3A抑制劑的劑量調整
避免將Gavreto與已知的P-糖蛋白和強CYP3A抑制劑聯合給藥。如果不能避免與P-gp和強CYP3A抑制劑聯合給藥，按照下表中的建議減少目前的Gavreto劑量。在抑制劑停止使用3至5個消除半衰期后，在開始聯合使用P-gp和強CYP3A抑制劑之前，以所服用的劑量恢復服用Gavreto

目前使用劑量	推薦使用劑量
每日一次，口服400mg	每日一次，口服200mg
每日一次，口服300mg	每日一次，口服200mg
每日一次，口服200mg	每日一次，口服100mg

5.聯用強CYP3A誘導劑的劑量調整
避免將Gavreto與強CYP3A誘導劑合用。如果不能避免與強CYP3A誘導劑共同給藥，從與強CYP3A誘導劑共同給藥的第7天開始，將Gavreto的起始劑量增加到當前Gavreto劑量的兩倍。在誘導劑停用至少14天后，在開始使用強CYP3A誘導劑之前，繼續使用Gavreto。
6.服藥前注意事項
在服用Gavreto之前，為了確保Gavreto對您是安全的，如果您曾經有過肺癌以外的肺部或呼吸問題，出血問題或者高血壓，請告訴您的醫生；
Gavreto可能會傷害未出生的嬰兒，如果您處于妊娠期，不要使用Gavreto，在開始治療之前，您可能需要進行陰性妊娠測試，在使用此藥期間以及最后一次用藥后至少2周內，使用有效的非激素避孕藥來預防懷孕。如果您是男性，您的伴侶能夠懷孕，也需要使用有效的節育措施，在您最后一次服藥后，堅持使用避孕藥至少1周。如果在使用Gavreto時懷孕，請立即告訴您的醫生。Gavreto會降低激素避孕的效果，包括避孕藥、注射劑、植入物、皮膚貼片和陰道環。為了防止在使用Gavreto時懷孕，請使用屏障形式的節育措施：避孕套、隔膜、宮頸帽或避孕海綿。使用該藥物時，以及在最后一次給藥后至少1周內，不要母乳喂養。
7.8歲以下禁止使用Gavreto。

服藥方法
1.嚴格按照醫生的處方服用Gavreto，遵循處方標簽上的所有說明，并閱讀所有藥物指南或說明書。
2.至少在飯前1小時或飯后2小時空腹服用Gavreto。
3.如果您在服用Gavreto后不久嘔吐，請不要再服用一劑。等到您下次預定的服藥時間再吃藥。
4.您需要經常測量血壓以及驗血。
5.如果您需要手術，告訴您的外科醫生您目前正在使用Gavreto，您可能需要停藥一段時間。
6.沒有醫生的建議，不要改變劑量或停止用藥。
7.在室溫下儲存，遠離潮濕和熱量。
8.如果錯過一次劑量，盡快服藥，但如果快到下一劑的時間，就跳過錯過的劑量，不要一次服用兩劑。
9.如果過量服用，請立即聯系醫生。

【Gavreto的警告和注意事項】
1.間質性肺病/肺炎
在接受Gavreto治療的患者身上，可能發生嚴重的或致命的間質性肺病(ILD)/肺炎。接受Gavreto治療的患者中有10%發生肺炎，其中2.7%為3-4級，0.5%為致命反應。監測指示ILD/肺炎的肺部癥狀。對任何出現急性或惡化的呼吸系統癥狀(如呼吸困難、咳嗽和發燒)的患者，停止使用Gavreto并立即進行ILD檢查。根據確診ILD的嚴重程度，暫停、減少劑量或永久停用Gavreto。
2.高血壓
29%的患者出現高血壓，其中14%的患者出現3級高血壓。總體而言，7%的人因高血壓而中斷用藥，3.2%的人因高血壓而減少用藥。治療中出現的高血壓通常用抗高血壓藥物治療。對于未控制的高血壓患者，不要使用Gavreto。在開始Gavreto之前優化血壓，1周后監測血壓，此后至少每月監測一次，并根據臨床需要進行監測。根據情況啟動或調整抗高血壓治療。根據嚴重程度，暫停、減少劑量或永久停用Gavreto。
3.肝毒性
在接受Gavreto治療的患者中，有2.1%發生了嚴重的肝不良反應，69%的患者出現谷草轉氨酶升高，其中3級或4級占5.4%，46%的患者出現谷丙轉氨酶升高，其中3級或4級占6%。谷草轉氨酶升高的中位首次發病時間為15天(范圍：5天至1.5年)，谷丙轉氨酶升高的中位首次發病時間為22天(范圍：7天至1.7年)。在開始Gavreto治療前監測谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶，在前3個月內每兩周監測一次，之后每月監測一次，并根據臨床需要進行監測。根據嚴重程度，暫停、減少劑量或永久停用Gavreto。
4.出血事件
在接受Gavreto治療的患者中，2.5%發生了≥ 3級的出血事件，包括1例致命的出血事件。嚴重或危及生命的出血患者應永久停止使用Gavreto。
5.傷口愈合受損的風險
Gavreto有可能對傷口愈合產生不利影響。擇期手術前至少5天不使用Gavreto。在大手術后至少2周內不要給藥，直到傷口完全愈合。傷口愈合并發癥緩解后恢復使用Gavreto的安全性尚未確定。
6.胚胎-胎兒毒性
根據動物研究的發現及其作用機制，當給孕婦服用本品時，本品可對胎兒造成傷害。告知孕婦藥物對胎兒的潛在風險，建議有生殖潛力的女性在Gavreto治療期間和最后一次給藥后2周內使用有效的非激素避孕方法。建議有生殖潛力的女性伴侶的男性在Gavreto治療期間和最后一次給藥后1周內使用有效的避孕方法。

【Gavreto注射劑禁忌癥】
本品禁用于已知對普雷西替尼或其成分嚴重過敏的患者。

【Gavreto不良反應】
如果您有對Gavreto過敏反應的跡象，請尋求緊急醫療幫助：蕁麻疹；呼吸困難；臉部、嘴唇、舌頭或喉嚨腫脹。
如果您有以下癥狀，請立即致電您的醫生：新的或惡化的咳嗽、氣短或胸痛；嚴重頭痛、頭暈、思維混亂、說話困難。任何無法愈合的傷口；異常出血-瘀傷、流鼻血、牙齦出血、異常陰道出血、任何無法停止的出血。體內出血的跡象——虛弱、嗜睡、粉紅色或褐色尿液、便血、咳血或嘔吐，看起來像咖啡渣；血細胞計數低-發熱、疲勞、喉嚨痛、口腔潰瘍、皮膚潰瘍、皮膚蒼白、手腳冰冷、感覺頭暈或氣短或肝臟問題-惡心、嘔吐、食欲不振、胃痛(右上側)、疲勞、尿暗、黃疸(皮膚或眼睛發黃)。
Gavreto的常見副作用可能包括：高血壓；血細胞計數低或其他異常指標；肌肉或關節痛；疲勞；或者便秘。這不是副作用的完整列表，可能會出現其他副作用，打電話給您的醫生，尋求關于副作用的醫學建議。

【Gavreto在特殊人群中使用】
1.妊娠風險
基于動物研究的發現及其作用機制，當給孕婦服用本品時，可對胎兒造成傷害。沒有關于孕婦使用Gavreto的可用數據來告知藥物相關風險。在胚胎器官發生期間，對懷孕大鼠口服Gavreto，出現畸形和胚胎致死。告知孕婦藥物對胎兒的潛在風險。
2.哺乳風險
目前沒有關于母乳中存在Gavreto或其代謝物的數據，也沒有關于藥物對母乳喂養的嬰兒或泌乳量的影響的數據。由于母乳喂養的兒童可能會出現嚴重的不良反應，建議婦女在Gavreto治療期間和最后一次給藥后1周內不要母乳喂養。
3.生殖潛力的女性和男性
根據動物實驗數據，在臨床劑量為每天400mg的情況下，Gavreto可導致胚胎致死和畸形。
4.妊娠測試
在開始用藥之前，檢測具有生殖潛力的女性的懷孕狀況。
5.避孕
Gavreto會對胎兒造成傷害，因此建議有生殖潛力的女性在使用Gavreto治療期間和最后一次給藥后2周內使用有效的非激素避孕方法。Gavreto可能會使激素避孕藥無效。建議有生殖潛力的女性伴侶的男性在Gavreto治療期間和最后一次給藥后1周內使用有效的避孕措施。
6.不育
根據雄性和雌性大鼠生殖組織的組織病理學發現，Gavreto可能會損害生育能力。
7.兒科用藥
使用Gavreto的安全性和有效性尚未在兒科患者中得到證實。
8.老年用藥
在438名患者中，30%的患者年齡在65歲或以上，他們每天接受400mg的推薦劑量的Gavreto。與年輕患者相比，在藥代動力學、安全性或療效方面沒有觀察到總體差異。
9.肝損害
尚未對中度肝損害或重度肝損害的患者進行Gavreto研究。輕度肝功能損害的患者無需調整劑量。

【藥物相互作用】
1.有時同時使用某些藥物是不安全的，有些藥物會影響血液中其他藥物的水平，可能會增加副作用或降低藥物的療效。告訴您的醫生您目前使用的所有藥物。
2.許多藥物都可以與Gavreto相互作用，尤其是：抗生素或抗真菌藥物。治療艾滋病毒或丙型肝炎的抗病毒藥物；癌癥藥物；某些膽固醇藥物；或者癲癇藥物。
3.部分處方藥和非處方藥、維生素和草藥產品，均可能與Gavreto發生相互作用。
4.避免與強CYP3A抑制劑合用，Gavreto與一種強CYP3A抑制劑聯合給藥會增加Gavreto的藥物暴露，這可能會增加Gavreto不良反應的發生率和嚴重程度。
5.避免Gavreto與P-gp和強CYP3A抑制劑聯合用藥，如果不能避免與P-gp和強CYP3A抑制劑聯合給藥，減少Gavreto劑量。
6.Gavreto與強CYP3A誘導劑聯合給藥可減少Gavreto的暴露，這可能會降低Gavreto的療效。避免Gavreto與強CYP3A誘導劑合用。如果不能避免聯合給藥，增加Gavreto劑量。

【Gavreto一般描述】
Pralsetinib是一種口服受體酪氨酸激酶抑制劑，分子式為C₂₇H₃₂FN₉O₂，分子量為533.61g/mol。Pralsetinib具有以下結構： 在水性介質中，Pralsetinib的溶解度在pH 1.99至pH 7.64范圍內從0.880 mg/mL降低至< 0.001 mg/mL，這表明溶解度隨著pH升高而降低。
膠囊中含有非活性成分：檸檬酸、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、微晶纖維素(微晶纖維素)、預膠化淀粉和碳酸氫鈉。膠囊外殼由FD&C藍1號(FCF艷藍)、羥丙甲纖維素和二氧化鈦組成。囊殼上的白色油墨含有丁醇、無水乙醇、異丙醇、氫氧化鉀、丙二醇、純凈水、蟲膠、濃氨水和二氧化鈦。

【患者資訊資料】
1.建議患者閱讀藥物的使用說明。
2.建議患者在出現新的或惡化的呼吸系統癥狀時聯系醫生。
3.建議患者如果出現血壓升高的癥狀，將需要定期進行血壓監測，并聯系醫生。
4.告知患者可能發生肝毒性，并立即聯系醫生了解肝毒性的跡象或癥狀。
5.告知患者Gavreto可能會增加出血風險，如果他們出現任何出血跡象或癥狀，請聯系醫生。
6.告知患者Gavreto可能會影響傷口愈合，建議患者在進行任何手術之前暫時中斷Gavreto治療。
7.告知女性藥物對胎兒的潛在風險，在用藥前進行妊娠檢測。建議有生殖潛力的女性在Gavreto治療期間和最后一次給藥后2周內使用有效的非激素避孕方法。建議有生殖能力的男性和女性伴侶在Gavreto治療期間和最后一次給藥后1周內使用有效的避孕方法。
8.建議婦女在Gavreto治療期間和最后一次給藥后1周內不要母乳喂養。
9.告知患者Gavreto可能會損害生育能力。
10.建議患者告知醫生其正在服用的所有藥物，包括處方藥、非處方藥、維生素和草藥產品。
11.建議患者空腹服用本品，飯前至少1小時，飯后至少2小時。
(責任編輯：香港祺昌藥業)