癲癇用新藥-Sesquient（磷苯妥英鈉）說明書_價格_功效與作用

   2020年11月9日，Sedor Pharmaceuticals，LLC（Sedor）宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準Sesquient（Fosphenytoin Sodium Injection，磷苯妥英鈉）用于治療癲癇持續狀態在成人和兒童患者中。

   根據《神經重癥監護學會指南》，癲癇持續狀態是癲癇連續發作之間意識未完全恢復又頻繁再發，或發作持續30分鐘以上不自行停止。長時間癲癇發作，若不及時治療，可能導致不可逆的腦損傷或死亡。Sesquient具有易于稀釋且在室溫下穩定的特性，是FDA批準的唯一一種可以在急診室，重癥監護室，急救車和長期醫療機構中進行最佳的現場存儲和快速分配，以便及時治療連續性癲癇發作。
【生產企業】：Sedor Pharmaceuticals，LLC（Sedor）
【規格】：無色透明、無菌單劑量注射劑；
500mg苯妥英鈉當量/10ml(50mg苯妥英鈉當量/ml)，含10瓶；
100mg苯妥英鈉當量/2ml(50mg苯妥英鈉當量/ml)，含25瓶。
Sesquient應以苯妥英鈉當量開具處方，1.5mg的磷苯妥英鈉相當于1mg的苯妥英鈉，此為1mg苯妥英鈉當量。磷苯妥英鈉的量和濃度應該以苯妥英鈉當量(PE)來表示，以避免在用磷苯妥英鈉代替苯妥英鈉時進行基于分子量的調整，反之亦然。
【商標】: Sesquient
【通用名】: Fosphenytoin Sodium Injection，磷苯妥英鈉
【貯藏】:于20°C 至 25°C貯藏，允許偏離溫度為15°C至30° C；如果出現顆粒物，禁止使用。藥物為單劑量注射裝，打開后，剩余的藥物應丟棄，不可繼續使用。

【Sesquient適應癥】
Sesquient是一種抗驚厥藥，用于治療成人患者的全身強直陣攣性癲癇持續狀態；預防和治療成人患者神經外科手術期間發生的癲癇發作；用于2歲及以上患者口服苯妥英的短期替代，且只能在無法口服苯妥英時使用。

【Sesquient推薦劑量和給藥方法】
1.為了避免給藥錯誤，在計算Sesquient的使用劑量時要小心。
2.苯妥英鈉當量
Sesquient的劑量、濃度和輸注速率應始終以苯妥英鈉當量表示，這樣可以避免在磷苯妥英鈉和苯妥英鈉之間進行劑量轉換時進行分子量的換算。Sesquient應始終按苯妥英鈉當量開具處方和調配。Sesquient的量和濃度應該用苯妥英鈉的毫克當量來表示。
3.50mg苯妥英鈉當量/mL的濃度
不要混淆Sesquient的濃度和瓶中藥物的總量。當瓶中的濃度(50mg苯妥英鈉當量/mL)被誤解為瓶中的藥物總含量為50mg苯妥英鈉當量時，會出現劑量錯誤，甚至導致致命的藥物過量。這些錯誤會導致Sesquient過量兩倍或十倍，因為每個藥瓶實際上總共含有100mg苯妥英鈉當量(2mL)或500mg苯妥英鈉當量(10mL)。
4.用藥方法
靜脈輸注前，用5%葡萄糖或0.9%注射用生理鹽水稀釋Sesquient至1.5mg苯妥英鈉當量/mL至25mg苯妥英鈉當量/mL。任何溶液中Sesquient的最大濃度應為25mg苯妥英鈉當量/mL。當Sesquient作為靜脈輸注給藥時需要稀釋，并且應以成人不超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘或2歲至17歲以下兒科患者不超過0.4mg苯妥英鈉當量/千克/分鐘的速率給藥。
應在給藥前目視檢查藥物中顆粒物質和變色情況，不應使用帶有顆粒物質或變色的藥品。稀釋的Sesquient溶液在室溫下可以穩定存在4小時。Sesquient僅用于單劑量，藥物打開后，任何未使用的藥物都應丟棄。
5.成人癲癇持續狀態用藥劑量
Ÿ 由于存在低血壓和心律失常的風險，成人使用Sesquient的給藥速率應不超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘。用藥過程中要連續監測心電圖、血壓和呼吸功能，在血清最大藥物濃度出現的整個期間密切觀察患者，最大藥物濃度大約出現在Sesquient輸注結束后10至20分鐘。
Ÿ 因為苯妥英的完全抗癲癇作用，無論是輸注Sesquient還是胃腸外苯妥英給藥，都不是立即起效的，因此應該同時采取其他措施，包括靜脈注射苯二氮卓來控制癲癇持續狀態。
Ÿ 負荷劑量之后應該是維持劑量的Sesquient或苯妥英。如果Sesquient不能終止癲癇發作，應考慮使用其他抗驚厥藥和其他適當的措施。
表1 成人患者癲癇持續狀態劑量

群體	劑量	輸注速率
17歲及以上的成人	15 mg苯妥英鈉當量/kg到20 mg苯妥英鈉當量	100mg苯妥英鈉當量/分鐘到150mg苯妥英鈉當量/分鐘，不應超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘

6.成人和兒童患者的非緊急負荷和維持劑量
· 給藥速率
成年患者(17歲及以上)：由于有低血壓和心律失常的風險，成人使用Sesquient的給藥速率應不超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘。
兒科患者(2歲至17歲以下)：由于Sesquient中含有甜菜堿丁醚磺酸鈉成分，因此兒科患者的給藥速率不應超過0.4苯妥英鈉當量/千克/分鐘。兒科患者靜脈注射Sesquient的給藥速率不同于其他靜脈注射苯妥英鈉產品。
· 用藥過程中要連續監測心電圖、血壓和呼吸功能，在血清最大藥物濃度出現的整個期間密切觀察患者，最大藥物濃度大約出現在Sesquient輸注結束后10至20分鐘。
· 使用初始維持劑量后，后續維持劑量應通過監測血清苯妥英濃度進行個體化給藥，以達到苯妥英的目標治療濃度。
· 成人和兒童非緊急負荷和維持劑量分別見表2和表3。
表2 非緊急負荷劑量

群體	劑量	輸注速率
17歲及以上的成人	15 mg苯妥英鈉當量/kg到20 mg苯妥英鈉當量	100mg苯妥英鈉當量/分鐘到150mg苯妥英鈉當量/分鐘，不應超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘

 
表3維持劑量

群體	劑量	輸注速率
成人	初始維持劑量: 4 mg苯妥英鈉當量/千克/天至6 mg苯妥英鈉當量/千克/天，分劑量給藥	不應超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘
兒科患者(2歲至17歲以下)	初始維持劑量:2 mg苯妥英鈉當量/千克至4 mg苯妥英鈉當量/千克(在負荷劑量后12小時給藥)	不應超過0.4mg苯妥英鈉當量/千克/分鐘
	初始維持劑量后的維持劑量:4 mg苯妥英鈉當量/千克/天至8 mg苯妥英鈉當量/千克/天，分劑量(初始維持劑量后每12小時一次)	不應超過0.4mg苯妥英鈉當量/千克/分鐘

7.血藥濃度監測
Sesquient (或苯妥英)的劑量通常選擇為達到治療血清總苯妥英濃度10至20微克/毫升(未結合苯妥英濃度1至2微克/毫升)。Sesquient給藥后，建議在苯妥英轉化基本完成之前，不要監測苯妥英濃度，因為常用的免疫分析技術可能會因與苯妥英鈉的交叉反應而顯著高估血清苯妥英鈉濃度。一般在在靜脈輸注結束后大約2小時后開始監測苯妥英血藥濃度。濃度谷值提供了關于臨床有效血清水平范圍的信息，并在患者下一次預定劑量前可獲得該數據。峰值水平表明個體出現劑量相關副作用的閾值，并在預期峰值濃度時獲得。血清總苯妥英濃度在10-20微克/毫升(未結合的苯妥英濃度為1-2微克/毫升)時，更容易出現無臨床毒性跡象的治療效果，盡管某些輕度強直陣攣性癲癇(癲癇大發作)病例可以用較低的苯妥英血清水平來控制。在患有腎臟或肝臟疾病或低白蛋白血癥的患者中，監測未結合苯妥英的濃度可能更有意義。
8.口服苯妥英治療的胃腸外替代
由于靜脈注射Sesquient有心臟和局部毒性的風險，應盡可能使用口服苯妥英鈉。當無法用口服苯妥英鈉治療時，Sesquient可以替代口服苯妥英鈉。口服苯妥英膠囊的生物利用度約為90%。靜脈輸注Sesquient途徑生物利用度為100%。因此，當用Sesquient替代口服苯妥英鈉治療時，血清苯妥英濃度可能會適度增加。
9.腎或肝損害或低白蛋白血癥患者的給藥
因為腎或肝病患者或低白蛋白血癥患者中未結合的苯妥英(Sesquient的活性代謝物)的比例增加，所以對苯妥英血清水平的監測應基于未結合藥物的比例。腎臟和/或肝臟疾病患者或低白蛋白血癥患者靜脈注射Sesquient后，磷苯妥英鈉的清除率可能會增加，而苯妥英鈉的清除率沒有類似的增加，這有可能增加不良事件的頻率和嚴重性。密切監測接受靜脈輸注Sesquient的嚴重腎損害患者(腎小球濾過率15-29 mL/min/1.73 m²)的血清肌酐水平并估計腎小球濾過率。如果血清肌酐水平升高，考慮改為口服苯妥英鈉。
10.老年患者用藥
苯妥英鈉的清除率在老年患者中略有下降，可能需要更低的給藥頻率。
11.妊娠期給藥
由于苯妥英藥代動力學改變，妊娠期間可能會出現苯妥英血清濃度降低。妊娠期間應定期測量血清苯妥英濃度，必要時應調整劑量。產后根據指征恢復原來的劑量。由于妊娠期間蛋白質結合的潛在變化，苯妥英血清水平的監測應基于未結合藥物。

【Sesquient的警告和注意事項】
1.劑量錯誤
苯妥英鈉當量：請勿將苯妥英鈉當量中的給藥量與藥瓶中的藥物濃度混淆，Sesquient的劑量總是用苯妥英鈉當量毫克數來表示。1 mg苯妥英鈉當量相當于1mg苯妥英鈉。因此，當用Sesquient替代苯妥英鈉時，不要調整推薦劑量，反之亦然。例如，如果患者正在接受1000mg的Sesquient治療，即相當于1000毫克苯妥英鈉。
2.50mg苯妥英鈉當量/mL的濃度
不要混淆Sesquient的濃度和瓶中藥物的總量。當瓶中的濃度(50mg苯妥英鈉當量/mL)被誤解為瓶中的藥物總含量為50mg苯妥英鈉當量時，會出現劑量錯誤，甚至導致致命的藥物過量。這些錯誤會導致Sesquient過量兩倍或十倍，因為每個藥瓶實際上總共含有100mg苯妥英鈉當量(2mL)或500mg苯妥英鈉當量(10mL)。為了幫助減少混淆，Sesquient的處方劑量應始終以苯妥英毫克當量表示。此外，在存儲Sesquient時，在計算機系統、預打印訂單和自動配藥柜數據庫中顯示總藥物含量(即100mg苯妥英鈉當量/ 2mL或500 mg苯妥英鈉當量/ 10mL)，而不是顯示濃度，以確保可以清楚地識別總藥物含量。在制備給藥藥物時，應注意確保從瓶中取出適當體積的Sesquient，防止用藥錯誤的發生。
3.與快速輸注相關的心血管風險
快速靜脈輸注Sesquient會增加心血管不良反應的風險，包括嚴重低血壓和心律失常。心律失常包括心動過緩、心臟傳導阻滯、QT間期延長、室性心動過速和室顫，導致心臟停搏、心臟驟停和死亡。嚴重并發癥最常見于危重患者、老年患者以及低血壓和嚴重心肌功能不全的患者。然而，在沒有潛在心臟病的成人和兒童中，在推薦的劑量和輸注速率下，也有心臟事件的報告。成人使用Sesquient的給藥速率應不超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘。兒科患者的給藥速率不應超過0.4苯妥英鈉當量/千克/分鐘。盡管心血管毒性的風險隨著輸注速率高于推薦輸注速率而增加，但這些事件也有在推薦輸注速率或低于推薦輸注速率時報告的。作為非緊急治療，靜脈輸注Sesquient應更緩慢，由于靜脈輸注Sesquient有心臟和局部毒性的風險，應盡可能使用口服苯妥英鈉。因為在輸液期間和輸液后都可能發生心血管不良反應，所以在靜脈輸注Sesquient期間和之后都需要進行的心臟和呼吸監測。如有異常，應該降低給藥速率或停止給藥。
4.停藥反跳
抗癲癇藥物不應突然停用，因為可能會增加癲癇發作頻率，包括癲癇持續狀態。當臨床醫生判斷需要減少劑量、停藥或替代抗癲癇藥物時，應逐步進行。然而，如果出現過敏或超敏反應，可能需要快速替代療法。在這種情況下，替代療法應該是不屬于乙內酰脲化學類別的抗癲癇藥物。
5.嚴重的皮膚反應
Sesquient會導致嚴重的皮膚不良反應(SCARs)，這可能是致命的。苯妥英(Sesquient的活性代謝物)治療患者的報告反應包括中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)、急性泛發性發疹性膿皰病(AGEP)和嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應(DRAST)。癥狀通常在28天內出現，但也可能在28天以后出現。除非皮疹明顯與藥物無關，否則應在出現皮疹的第一個跡象時停用Sesquient。如果體征或癥狀表明有嚴重的皮膚不良反應，不應恢復使用該藥物，應考慮替代療法。如果出現皮疹，應評估患者的SCARs癥狀和體征。對中國患者的研究發現，在使用卡馬西平的患者中，患SJS/TEN的風險與HLA-B*1502的存在密切相關。此外，對東南亞患者進行的回顧性、病例對照、全基因組關聯研究也發現，功能下降的CYP2C9*3變異體攜帶者的SCAR風險增加，這也與苯妥英清除率下降有關。對于HLA-B*1502陽性的患者或CYP2C9*3攜帶者，考慮避免使用Sesquient作為卡馬西平的替代品。如果CYP2C9*3攜帶者使用Sesquient，考慮從較低的劑量范圍開始。HLA-B*1502或CYP2C9基因分型的使用有局限性，其他因素也可能在SJS/TEN的發展和發病率中的作用，如抗癲癇藥物劑量、依從性、合并用藥、合并癥和皮膚病學監測水平尚未研究。
Ø 嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應(DRAST)/多器官超敏反應
嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應(DRAST)，也稱為多器官超敏反應，已有報告在服用抗癲癇藥物的患者中出現。其中一些事件是致命。其表現與其他器官系統受累有關，如肝炎、腎炎、血液異常、心肌炎或肌炎，有時類似于急性病毒感染，表現為發熱、皮疹、淋巴結病和/或面部腫脹。需要注意的是，即使皮疹不明顯，也可能出現超敏反應的早期表現，如發熱或淋巴結病。如果出現這樣的體征或癥狀，應立即對患者進行評估。如果不能確定體征或癥狀的替代病因，應停用Sesquient。
6.超敏
對苯妥英過敏的患者禁用Sesquient和其他乙內酰脲類藥物，考慮在這些患者中使用結構相似藥物的替代品，如卡馬西平、巴比妥酸鹽、琥珀酰亞胺和噁唑烷二酮。如果患者或直系親屬對這些結構相似的藥物有過敏反應史，考慮Sesquient的替代品。
7.血管性水腫
據報道，上市后使用苯妥英鈉和磷苯妥英鈉治療的患者出現血管性水腫。如果出現血管性水腫的癥狀，如面部、口腔周圍或上呼吸道腫脹，應立即停用Sesquient。如果不能確定該反應的明確替代病因，則應永久停用Sesquient。
8.肝損傷
急性肝毒性病例，包括罕見的急性肝衰竭病例，已有報告。這些事件可能是DRESS反應中的一部分，也可能單獨發生。其他常見的表現包括黃疸、肝腫大、血清轉氨酶水平升高、白細胞增多和嗜酸性粒細胞增多。急性苯妥英肝毒性的臨床過程可能迅速恢復也可呢出現致命的結果。在這些急性肝毒性患者中，應立即停用Sesquient。
9.造血系統并發癥
造血系統并發癥，有些是致命的，偶爾被報道與苯妥英的給藥有關，包括血小板減少癥、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、粒細胞缺乏癥和全血細胞減少癥，伴有或不伴有骨髓抑制。有許多報告表明苯妥英與淋巴結病(局部或全身)的發展之間存在關系，包括良性淋巴結增生、假淋巴瘤、淋巴瘤和霍奇金病。雖然因果關系尚未確定，但淋巴結病的發生表明有必要將這種疾病與其他類型的淋巴結病變區分開來。淋巴結受累可能伴有或不伴有類似于嗜酸性粒細胞增多癥的癥狀和體征。在所有淋巴結病病例中，需要進行長期隨訪觀察，并使用替代抗癲癇藥物來控制癲癇發作。
10.感覺障礙
16名正常志愿者中有7名報告了嚴重的燒灼感、瘙癢和/或感覺異常，他們以最大給藥速率(150mg/min)靜脈輸注1200mg的藥物。其中6名受試者的嚴重感覺障礙持續3至50分鐘，第7名受試者持續14小時。在某些情況下，輕微的感覺障礙會持續長達24小時，不適的位置因受試者而異，腹股溝是最常見的。在另一個由16名正常志愿者組成的隊列中，他們以最大給藥速率(150mg/min)給予1200mg的藥物，沒有人出現嚴重的不適，但大多數人出現輕度至中度瘙癢或刺痛。以20mg /kg、150mg /min的劑量給藥的患者會有一定程度的不適，不適的發生和強度可以通過減慢或暫時停止輸注來減輕。在這些感覺存在的情況下，持續輸注的效果是未知的，目前還沒有永久性后遺癥的報道。這些現象的藥理學基礎尚不清楚，但其他磷酸酯藥物(其釋放的磷酸鹽量較少)出現該現象主要與腹股溝區的燒灼感、瘙癢和/或刺痛有關。
11.局部毒性
注射部位遠端的水腫、變色和疼痛也有報道，在外周靜脈輸注苯妥英鈉后出現。注射后幾天內可能不會出現這種綜合征。
12.磷酸鹽負荷
在治療需要磷酸鹽限制的患者時，應考慮Sesquient帶來的磷酸鹽負荷，如嚴重腎功能損害的患者。
13.腎臟或肝臟疾病或低白蛋白血癥
由于腎臟或肝臟疾病患者或低白蛋白血癥患者體內未結合的苯妥英的比例增加，因此對苯妥英血清水平的監測應基于這些患者體內未結合的比例。對腎病和/或肝病患者或低白蛋白血癥患者進行靜脈給藥后，磷苯妥英鈉的清除率可能會增加，而苯妥英鈉的清除率沒有相應的增加，這有可能增加不良事件的頻率和嚴重性。
14.卟啉惡化
鑒于苯妥英與卟啉癥的惡化有關的獨立報道，患有這種疾病的患者在使用Sesquient時應謹慎。
15.致畸性和對新生兒的其他傷害
當給孕婦使用Sesquient時，可能會對胎兒造成傷害。產前暴露于苯妥英可能會增加先天性畸形和其他不良發育結果的風險。據報道，在妊娠期間單獨服用苯妥英或與其他抗癲癇藥物聯合服用的癲癇婦女所生的兒童中，主要畸形(如口面部裂縫和心臟缺陷)和胎兒乙內酰脲綜合征特有的異常(包括顱骨和面部特征變形、指甲和手指發育不全、生長異常(包括小頭畸形和認知障礙)的頻率增加。已經報道了幾例惡性腫瘤，包括神經母細胞瘤。妊娠期間服用抗癲癇藥物(包括苯妥英)的癲癇婦女的兒童畸形總發生率約為10%，是普通人群的2至3倍。子宮內接觸苯妥英的新生兒可能會出現與維生素K依賴性凝血因子水平降低有關的潛在威脅生命的出血障礙，可以通過在分娩前給母親和分娩后給新生兒服用維生素K來預防。
16.高血糖
據報道，高血糖癥是由苯妥英對胰島素釋放的抑制作用引起的，苯妥英也可能提高糖尿病患者的血糖濃度。
17.血藥濃度監測
血清苯妥英鈉水平持續高于治療范圍可能會產生被稱為“譫妄”、“精神病”或“腦病”的精神混亂狀態，或者會產生不可逆的小腦功能障礙和/或小腦萎縮。因此，在出現急性毒性的第一個跡象時，應立即檢查血清水平，如果血清水平過高，則應減少劑量；如果癥狀持續，應停止使用。

【Sesquient用藥過量】
據報道，Sesquient過量會導致惡心、嘔吐、嗜睡、心動過速、心動過緩、心臟停搏、低血壓、暈厥、低鈣血癥、代謝性酸中毒和死亡。因為Sesquient是苯妥英的前體藥物，下面關于苯妥英過量的信息可能會有所幫助。急性苯妥英中毒的最初癥狀是眼球震顫、共濟失調和構音障礙，其他癥狀包括震顫、反射亢進、嗜睡、口齒不清、惡心、嘔吐、昏迷和低血壓，死亡是由呼吸和循環抑制引起的。苯妥英在成人體內的致死劑量估計為2至5克，兒科致死劑量未知。個體之間在發生毒性的血清苯妥英濃度方面存在顯著差異：當血清濃度超過20 μg/mL時，通常出現側視眼球震顫、30 μg/mL出現共濟失調、40 μg/mL時出現構音障礙和嗜睡。然而，也有苯妥英濃度高達50μg/mL，但沒有毒性的報道。據報道，服用過量后出現不可逆的小腦功能障礙和萎縮。甲酸鹽和磷酸鹽是Sesquient的代謝產物，因此可能導致過量使用后出現毒性跡象：甲酸毒性的跡象類似于甲醇毒性的跡象，并與嚴重的陰離子間隙代謝性酸中毒有關；大量磷酸鹽迅速釋放，可能會導致低鈣血癥和感覺異常、肌肉痙攣和癲癇發作。治療是非特異性的，因為沒有已知的苯妥英過量的解毒劑。應仔細觀察呼吸和循環系統，并采取適當的支持措施。可以考慮血液透析，全交換輸血已被用于治療兒童嚴重中毒。在急性過量服用的情況下，應考慮其他中樞神經系統抑制劑(包括酒精)的可能性。

【Sesquient禁忌癥】
1.對磷苯妥英鈉、苯妥英鈉、其他乙內酰脲或Sesquient中的任何非活性成分過敏的患者。
2.竇性心動過緩、竇房結阻滯、二級和三級房室傳導阻滯或亞當斯-斯托克斯綜合征禁用，因為藥物對自律性有影響。
3.曾有Sesquient或苯妥英鈉引起的急性肝毒性病史。
4.與地拉韋啶合用，因為可能會喪失病毒學應答，并可能對地拉韋啶或非核苷類逆轉錄酶抑制劑產生耐藥性。

【Sesquient不良反應】
1.Sesquient的不良反應包括：
瘙癢
眼球震顫
頭暈
嗜睡
嘔吐(兒童)
失去協調性
耳鳴
惡心
低血壓
2.由于癲癇發作頻率增加的可能性，不可突然停用抗癲癇藥物。
3.警告
快速靜脈輸注Sesquient會增加心血管不良反應的風險，包括嚴重低血壓和心律失常。成人使用Sesquient的給藥速率應不超過150mg苯妥英鈉當量/分鐘，在靜脈輸注Sesquient期間和之后都需要進行的心臟和呼吸監測。如有異常，應該降低給藥速率或停止給藥。

【Sesquient在特殊人群中使用】
1.妊娠
妊娠暴露登記可用于監測在妊娠期間暴露于抗癲癇藥物(如Sesquient)的婦女的妊娠結局。建議使用Sesquient的孕婦進行登記。在人類中，產前暴露于苯妥英可能會增加先天性畸形和其他不良發育結果的風險。據報道，在妊娠期間單獨服用苯妥英或與其他抗癲癇藥物聯合服用的癲癇婦女所生的兒童中，主要畸形(如口面部裂縫和心臟缺陷)和胎兒乙內酰脲綜合征特征性異常(顱骨和面部特征變形、指甲和手指發育不全、生長異常[包括小頭畸形]和認知障礙)的發生率增加。據報道，在母親懷孕期間接受苯妥英治療的兒童中有幾例惡性腫瘤，包括神經母細胞瘤。在臨床相關劑量下，對懷孕動物施用苯妥英導致多種物種胎兒畸形和其他發育毒性表現(包括胚胎胎兒死亡、生長障礙和行為異常)的發生率增加。由于在妊娠期間苯妥英藥代動力學改變，癲癇發作頻率可能增加，定期測量血清苯妥英濃度并作為適當調整劑量的依據。胎兒/新生兒不良反應一種與維生素K依賴性凝血因子水平降低相關的潛在威脅生命的出血性疾病，可能發生在子宮內接觸苯妥英的新生兒中，可以通過在分娩前給母親和分娩后給新生兒服用維生素K來預防。
2.哺乳期
目前尚不清楚母乳中是否分泌了苯妥英鈉，母乳喂養對發育和健康的益處應與母親對Sesquient的臨床需求以及Sesquient對母乳喂養的嬰兒的潛在不利影響一起考慮。
3.兒科患者
Sesquient在兒科患者中用于治療全身強直陣攣性癲癇持續狀態以及預防和治療神經外科手術中發生的癲癇發作的安全性和有效性尚未確定。兒科患者的Sesquient給藥速率限制在0.4mg苯妥英當量/千克/分鐘，然而，在等于或低于推薦輸注速率也有心血管不良事件的報道。Sesquient短期替代口服苯妥英鈉的安全性和有效性已在2歲及以上的兒童患者中得到證實，沒有關于2歲以下兒童患者使用Sesquient安全性的數據。
4.老年用藥
沒有對老年患者進行系統研究，苯妥英清除率隨著年齡的增長而降低，可能需要更低的給藥頻率。
5.腎臟和/或肝臟損傷，或低白蛋白血癥
肝臟是生物轉化的場所，肝功能受損的患者、老年患者或重病患者可能會出現早期毒性。由于腎或肝病患者或低白蛋白血癥患者體內未結合的苯妥英的比例增加，因此應根據這些患者體內未結合的比例監測苯妥英的血清水平。密切監測接受Sesquient治療的嚴重腎損害患者的血清肌酐水平，如果血清肌酐水平升高，考慮改為口服苯妥英鈉。
6.CYP2C9功能減退患者
CYP2C9底物代謝中等或差的患者(如*1/*3，*2/*2，*3/*3)與正常代謝者(如*1/*1)相比，苯妥英血清濃度可能增加。因此，與正常代謝者相比，已知為中度或不良代謝者的患者可能最終需要較低的劑量來維持類似的穩態濃度。對于已知為CYP2C9*2或*3等位基因功能下降的患者(中度和不良代謝者)，考慮從劑量范圍的低端開始，并監測血清濃度，以將苯妥英的總濃度保持在10至20微克/毫升。如果出現劑量相關中樞神經系統(CNS)毒性的早期跡象，應立即檢查血清濃度。

【藥物相互作用】
Sesquient與人血漿蛋白廣泛結合，與白蛋白高度結合的藥物可以增加苯妥英鈉的未結合部分，因此在與其他能顯著結合血清白蛋白的藥物一起使用時，應該更為謹慎。
給藥后最顯著的藥物相互作用預計發生在與苯妥英相互作用的藥物上，因此可以參考苯妥英的藥物相互作用。苯妥英與血清血漿蛋白廣泛結合，易于競爭性置換。苯妥英主要由CYP2C9代謝，其次由CYP2C19代謝，特別容易受到抑制性藥物相互作用的影響。代謝抑制可能導致循環苯妥英濃度顯著增加，并增加藥物毒性風險。當懷疑藥物相互作用時，建議監測苯妥英血清水平。
Sesquient是肝臟藥物代謝酶CYP1A2的有效誘導劑，因此可能影響經其代謝的藥物，在聯用時應更為謹慎。

【Sesquient一般描述】
Sesquient是一種用于胃腸外給藥的前藥：活性代謝物是苯妥英。1.5mg的Sesquient相當于1mg的苯妥英鈉，稱為1mg苯妥英鈉當量(PE)。Sesquient的量和濃度總是用毫克當量來表示。
Sesquient是乙內酰脲衍生物，治療類別是抗驚厥藥，是一種透明、無色的無菌溶液，裝在單劑量西林瓶中，每mL含有50mg苯妥英鈉當量和下列非活性成分：100mg甜菜堿丁醚磺酸鈉和2.42mg氨丁三醇溶于注射用水，用鹽酸或氫氧化鈉調節至pH 7.6至8.2。

磷苯妥英鈉的化學名為5，5-二苯基-3-[(膦酰氧基)甲基]-2，4-咪唑啉二酮二鈉鹽，其分子結構為：
【Sesquient作用機制】
Sesquient是苯妥英鈉的前藥，因此其抗驚厥作用可歸因于苯妥英鈉。苯妥英發揮其治療作用的確切機制尚未確定，但被認為涉及膜鈉通道的電壓依賴性阻斷，導致持續高頻神經元放電的減少。

【患者資訊資料】
1.與快速輸注相關的心血管風險：告知患者，快速輸注Sesquient會增加心血管不良反應的風險，包括嚴重低血壓和心律失常。心律失常包括心動過緩、心臟傳導阻滯、室性心動過速和室顫，導致心臟停搏、心臟驟停和死亡。患者應向醫生報告心臟體征或癥狀。
2.抗癲癇藥物的停用：建議患者在沒有咨詢醫生的情況下不要停止用藥。Sesquient通常應逐漸停用，以減少癲癇發作頻率和癲癇持續狀態增加的可能性。
3.嚴重皮膚反應：告知患者嚴重皮膚不良反應的早期癥狀和體征，并立即向醫生報告任何發生的情況。
4.嗜酸性粒細胞增多和全身反應：告知患者潛在血液學、皮膚病學、超敏反應或肝臟反應的早期毒性體征和癥狀。這些癥狀可能包括但不限于發燒、喉嚨痛、皮疹、口腔潰瘍、易擦傷、淋巴結病、面部腫脹、瘀點或紫色出血，以及肝臟反應、厭食、惡心/嘔吐或黃疸。因為這些體征和癥狀可能是嚴重反應的信號，因此必須立即向醫生報告任何情況。此外，建議患者即使癥狀輕微或在長期使用后出現，也應報告這些體征和癥狀。
5.血管性水腫：如果患者出現血管性水腫的體征或癥狀，如面部、口腔周圍或上氣道腫脹，建議他們停止使用Sesquient并立即就醫。
6.高血糖癥：告知患者Sesquient可能導致血糖水平升高。
7.酒精使用和其他藥物的影響以及非處方藥物相互作用：告誡患者不要在沒有首先征求醫生意見的情況下使用其他藥物或酒精飲料。告知患者某些非處方藥(如西咪替丁和奧美拉唑)、維生素(如葉酸)和草藥補充劑(如圣約翰草)可以改變苯妥英鈉的血清水平。
8.懷孕：告知孕婦和有生育能力的婦女，在懷孕期間使用Sesquient會對胎兒造成傷害，包括增加患唇裂和/或腭裂(口腔裂)、心臟缺陷、顱骨和面部畸形、指甲和手指發育不全、生長異常(包括小頭畸形)和認知缺陷的風險。在適當的時候，向孕婦和有生育能力的婦女咨詢替代治療方案。建議未計劃懷孕的有生育能力的婦女在使用Sesquient時使用有效的避孕方法，Sesquient可能會降低激素避孕效果。鼓勵懷孕的患者加入抗癲癇藥物妊娠登記，該登記處正在收集關于妊娠期抗癲癇藥物安全性的信息。
9.告知患者在治療期間懷孕或計劃懷孕時通知其醫生，并在治療期間母乳喂養或計劃母乳喂養時通知其醫生。
(責任編輯：香港祺昌藥業)