Lupkynis（voclosporin capsules）說明書_價格_功效與副作用

 
   2021年1月22日，Aurinia制藥公司宣布FDA批準Lupkynis（voclosporin）伏環孢素聯合免疫抑制療法治療成人活動性狼瘡腎炎（LN）。這是美國FDA批準的第一個治療狼瘡腎炎口服療法。狼瘡腎炎是系統性紅斑狼瘡（SLE）最嚴重的并發癥之一，如果控制不佳，會導致永久性和不可逆的腎臟損傷，顯著增加腎臟衰竭、心血管事件和死亡風險。
 
   Lupkynis（voclosporin）伏環孢素是一種環孢素類似物，結構修飾后活性提高3-4倍，并且相關代謝產物清除得更快，這樣使得PK/PD關系更容易預測。與環孢素相比，伏環孢素還具有對膽固醇和甘油三酯的影響更小，糖尿病風險更低的優勢。
 
   在關鍵III期臨床試驗中，接受voclosporin聯合標準療法（SoC）的患者在第52周達到完全腎臟緩解的比例幾乎是對標準療法照組的2倍（40.8% vs 22.5%），而且尿蛋白肌酐比值（UPCR）下降的速度是對照組的2倍。UPCR是用于監測腎臟中蛋白質水平的標準方法。早期干預和腎臟緩解可改善長期預后，防止不可逆轉的腎臟損害。 【生產企業】：Aurinia制藥公司
【規格】：膠囊，7.9mg(voclosporin)，橢圓形，粉紅色/橙色，用白色墨水在一側印有“VCS”字樣。
【商標】：Lupkynis
【通用名】：voclosporin capsules
【貯藏】：
1.Lupkynis采用兒童防護包裝，以避免兒童意外攝入藥物。
2.儲存在20℃至25℃下；允許偏移至15℃至30℃。
3.不要將Lupkynis放在其他容器中。將膠囊置于原始包裝中直到服用。

【Lupkynis適應癥】:
1.Lupkynis是一種處方藥，與其他藥物一起用于治療成人活動性狼瘡性腎炎。
2.Lupkynis不能與環磷酰胺一起服用。如果您不確定是否服用了這種藥物，請咨詢您的醫生。

【Lupkynis推薦劑量和給藥方法】：
一、重要用藥信息
1.Lupkynis膠囊必須整個吞咽，不得打開、壓碎或分開。
2.Lupkynis應在盡可能接近12小時的預計時間表內空腹服用，兩次給藥之間至少間隔8小時。
3.如果漏服了一劑，指示患者在漏服后4小時內盡快服用。超過4小時的時間范圍后，指示患者等到預定時間服用下一劑常規藥物。告知患者不要將下一次劑量加倍。
4.告知患者在服用Lupkynis時避免吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。
二、開始Lupkynis治療之前
建立準確的腎小球濾過率(eGFR)基線估計值。除非治療益處超過風險，否則不建議基線eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的患者使用Lupkynis，這些患者患急性和/或慢性腎毒性的風險可能增加。基線檢查血壓(BP)。對于血壓> 165/105 mmHg或患有高血壓急癥的患者，不要開始使用Lupkynis。
三、推薦劑量
Lupkynis的建議起始劑量為23.7mg，每天兩次。將Lupkynis與霉酚酸酯(MMF)和皮質類固醇聯合使用。Lupkynis與環磷酰胺聯合使用的安全性和有效性尚未確定，在這種情況下，不建議使用Lupkynis。Lupkynis的劑量基于患者的腎小球濾過率(eGFR)。根據eGFR調整Lupkynis劑量：
· 第一個月每兩周評估一次eGFR，此后每四周評估一次。
· 如果eGFR < 60 mL/min/1.73 m²，并從基線減少> 20%和< 30%，減少劑量7.9 mg，每天兩次。兩周內重新評估eGFR，如果eGFR仍比基線水平降低20%以上，則每天兩次，每次減少7.9 mg。
· 如果eGFR < 60 mL/min/1.73 m²，并從基線降低≥30%，停止使用Lupkynis。兩周內重新評估eGFR，只有當eGFR恢復到≥80%的基線時，才考慮以較低劑量(每天兩次，每次7.9 mg)重新開始使用Lupkynis。
· 對于因eGFR而導致劑量減少的患者，如果每次eGFR測量值≥基線的80%，可以考慮每天兩次將劑量增加7.9 mg，但不要超過起始劑量。
Ø 監測血壓
開始Lupkynis治療后的第一個月，每兩周監測一次血壓，此后根據臨床指示進行監測。對于血壓> 165/105 mmHg或患有高血壓急癥的患者，停止Lupkynis并開始抗高血壓治療。如果患者在24周內沒有獲得治療效果，考慮停用Lupkynis。根據患者的治療反應和腎毒性惡化的風險，考慮更長時間Lupkynis治療的風險和益處。
Ø 腎和肝損害患者的劑量建議
除非益處超過風險，否則不建議基線eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的患者使用Lupkynis。尚未在eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的患者中研究Lupkynis。如果在基線時將藥物用于嚴重腎損害的患者，建議的起始劑量為15.8毫克，每天兩次。對于輕度和中度肝功能損害的患者(Child-Pugh A和Child-Pugh B)，建議劑量為15.8毫克，每天兩次。不建議將Lupkynis用于嚴重肝損傷患者(Child-Pugh C)。
Ø 藥物相互作用劑量調整
當聯合使用Lupkynis和中度CYP3A4抑制劑(如維拉帕米、氟康唑、地爾硫卓)時，將Lupkynis的每日劑量減少到早上15.8毫克，晚上7.9毫克。當Lupkynis與輕度CYP3A4抑制劑聯合給藥時，不建議調整Lupkynis的劑量。
Ø 用藥過量
Lupkynis用藥過量的癥狀可能包括震顫、頭痛、惡心和嘔吐、感染、心動過速、蕁麻疹、嗜睡以及血尿素氮、血清肌酐和丙氨酸氨基轉移酶水平升高。沒有針對Lupkynis過量的特效解毒劑。如果出現用藥過量，應采取一般支持措施和對癥治療，包括停止使用Lupkynis治療，并評估血尿素氮、血清肌酐、eGFR和丙氨酸氨基轉移酶水平。

【Lupkynis的警告和注意事項】：
1.淋巴瘤和其他惡性腫瘤
免疫抑制劑，包括Lupkynis，增加了患淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風險，特別是皮膚。風險似乎與免疫抑制的強度和持續時間有關，而不是與任何特定藥物的使用有關。檢查患者的皮膚變化，并建議通過穿防護服和使用具有高保護因子(SPF30或更高)的廣譜防曬霜來避免或限制陽光照射，并避免人工紫外線(日光浴床、太陽燈)。
2.嚴重感染
包括Lupkynis在內的免疫抑制劑會增加細菌、病毒、真菌和原生動物感染的風險，包括機會性感染。這些感染可能導致嚴重的，包括致命的后果。報告的病毒感染包括巨細胞病毒和帶狀皰疹感染。監控感染的發展。考慮個體患者的利益和風險；使用維持反應所需的最低有效劑量。
3.腎毒性
像其他鈣調神經磷酸酶抑制劑一樣，Lupkynis可引起急性和/或慢性腎毒性。臨床試驗中報告了腎毒性。在治療期間定期監測eGFR，并考慮在eGFR從基線開始下降的患者中減少劑量或停藥；對于慢性鈣調神經磷酸酶抑制劑腎毒性，應評估eGFR的持續降低。根據患者的治療反應和腎毒性惡化的風險，考慮Lupkynis治療的風險和益處，包括以下情況：
· 超過一年的長期治療時間。Lupkynis的安全性和有效性驗證尚未超過一年。
· 與腎毒性相關藥物聯合給藥。當Lupkynis與腎毒性相關藥物同時給藥時，急性和/或慢性腎毒性的風險增加。
4.高血壓
高血壓是Lupkynis治療的常見不良反應，可能需要抗高血壓治療。一些抗高血壓藥物會增加高鉀血癥的風險。某些鈣通道阻滯劑(維拉帕米和地爾硫卓)可能會增加血藥濃度，需要減少Lupkynis的劑量。治療期間定期監測血壓，治療新發高血壓和原有高血壓的惡化。如果患者出現血壓升高，且不能通過減少Lupkynis劑量或其他適當的醫療干預措施來控制，則考慮停用Lupkynis。
5.神經毒性
像其他鈣調神經磷酸酶抑制劑一樣，Lupkynis可能引起一系列神經毒性。最嚴重的神經毒性包括后可逆腦病綜合征(PRES)、譫妄、癲癇發作和昏迷；其他包括震顫、感覺異常、頭痛、精神狀態改變以及運動和感覺功能的改變。監測神經癥狀，如果出現神經毒性，考慮減少劑量或停用Lupkynis。
6.高鉀血
像其他鈣調神經磷酸酶抑制劑一樣，Lupkynis可能引起嚴重的高鉀血癥。同時使用與高鉀血癥相關的藥物(如保鉀利尿劑、ACE抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑)可能會增加高鉀血癥的風險。治療期間定期監測血清鉀水平。
7.QT間期延長
Lupkynis的劑量高于狼瘡性腎炎的推薦治療劑量時會以劑量依賴的方式延長單劑量給藥后的QTc間期。將Lupkynis與其他已知可延長QTc的藥物聯合使用可能會導致臨床上顯著的QT延長。某些情況可能會增加發生尖端扭轉型室性心動過速和/或猝死的風險，這些風險與使用延長QTc間期的藥物有關，包括(1)心動過緩；(2)低鉀血癥或低鎂血癥；(3)伴用延長QTc間期的其他藥物；和(4)存在先天性的QT間期延長。
8.免疫接種
在使用Lupkynis治療期間避免使用減毒活疫苗(如鼻內流感、麻疹、腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒疫苗)。在用Lupkynis治療期間，對滅活疫苗可能沒有足夠的免疫原性。
9.純紅細胞再生障礙性貧血
據報道，用另一種鈣調神經磷酸酶抑制劑免疫抑制劑治療的患者出現了純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)的病例。所有這些患者都報告了PRCA的風險因素，如細小病毒B19感染、潛在疾病或與PRCA相關的合并用藥。鈣調神經磷酸酶抑制劑誘導PRCA的機制尚未闡明。如果診斷為PRCA，考慮停用Lupkynis。

【Lupkynis禁忌癥】
1.禁用于同時使用強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)的患者，因為這些藥物會顯著增加對Lupkynis的暴露，從而增加急性和/或慢性腎毒性的風險。
2.禁用于已知對Lupkynis或其任何賦形劑有嚴重過敏反應的患者。

【Lupkynis不良反應】
一、Lupkynis可能導致嚴重的副作用，包括：
1.腎臟問題。腎臟問題是Lupkynis的常見副作用，可能很嚴重。當您服用Lupkynis時，您的醫生可能會進行某些測試來檢查您的腎功能。
2.高血壓。高血壓是Lupkynis的常見副作用，可能很嚴重。當您服用Lupkynis時，您的醫生將監測您的血壓，并可能要求您在家檢查血壓。
3.神經系統問題。神經系統問題是Lupkynis的常見副作用，可能很嚴重。如果您在服用Lupkynis期間出現任何這些癥狀，請立即聯系醫生或前往最近的醫院急診室。這些可能是嚴重神經系統問題的跡象:充血、模糊和刺痛、警覺性變化、排卵變化、肌肉震顫、
4.血液中鉀含量高。您的醫生可能會在您服用Lupkynis時進行某些測試來檢查您的鉀水平。
5.嚴重的心律問題(QT延長)。
6.嚴重低紅細胞計數(貧血)。
二、Lupkynis最常見的副作用是：腹瀉、尿路感染、胃灼熱、頭痛、胃痛、脫發、咳嗽

【Lupkynis在特殊人群中使用】
1.妊娠
由于藥物配方中含有酒精，孕婦應避免使用Lupkynis。關于孕婦使用Lupkynis的可用數據不足以確定是否存在重大出生缺陷、流產或不良母兒結局的藥物相關風險。系統性紅斑狼瘡對母親和胎兒都有風險。Lupkynis可與包括MMF在內的背景免疫抑制療法聯合使用。MMF用于孕婦和其女性伴侶懷孕的男性會對胎兒造成傷害(重大出生缺陷和流產)。對于指定人群，主要出生缺陷和流產的估計背景風險未知。所有懷孕都有出生缺陷、流產或其他不良后果的背景風險。系統性紅斑狼瘡孕婦出現不良妊娠結局的風險增加，包括基礎疾病惡化、早產、流產和宮內生長受限。母體系統性紅斑狼瘡增加高血壓和先兆子癇/子癇的風險。母體自身抗體穿過胎盤可能導致不良的新生兒結局，包括新生兒狼瘡和先天性心臟傳導阻滯。藥物對胎兒/新生兒的不良反應：Lupkynis的配方含有酒精，已發表的研究表明，酒精與胎兒傷害有關，包括中樞神經系統異常、行為障礙和智力發育受損，因此，避免孕婦使用Lupkynis。
2.哺乳期
目前還沒有關于母乳中Lupkynis的存在、對母乳喂養的嬰兒的影響或對泌乳的影響的數據。Lupkynis存在于哺乳期大鼠的乳汁中。當一種藥物存在于動物奶中時，很可能該藥物將存在于人奶中。考慮到使用Lupkynis治療的成年患者出現的嚴重不良反應，如嚴重感染風險增加，建議患者在治療期間和最后一劑Lupkynis后至少7天內不建議母乳喂養(大約6個消除半衰期)。
3.具有生殖潛力的女性和男性
Lupkynis可與包括MMF在內的背景免疫抑制療法聯合使用。如果Lupkynis與MMF聯合用藥，MMF關于妊娠檢測、避孕和不孕的信息也適用于這種聯合用藥方案，更多信息請參考MMF處方信息。
4.兒科使用
尚未確定Lupkynis在兒科患者中的安全性和有效性。
5.老年使用
Lupkynis的臨床研究沒有包括足夠數量的65歲及以上的患者，以確定他們與年輕患者的反應是否不同。其他報道的臨床經驗沒有發現老年和年輕患者之間的反應差異。一般來說，老年患者的劑量選擇應謹慎，通常從劑量范圍的低端開始，反映肝、腎或心臟功能下降以及伴隨疾病或其他藥物治療的更高頻率。
6.腎損害
除非益處超過風險，否則不建議基線eGFR ≤45 mL/min/1.73 m²的患者使用Lupkynis。如果在基線時用于嚴重腎損害患者，應減少使用Lupkynis的劑量。對于基線時輕度或中度腎功能損害的患者，不建議調整劑量。密切監控eGFR。開始治療后，應根據eGFR調整劑量。
7.肝功能損害
對于輕度和中度肝功能損害的患者(Child-Pugh A and Child-Pugh B)，減少Lupkynis的劑量。嚴重肝功能損害的患者應避免使用Lupkynis。

【藥物相互作用】
1.其他藥物對Lupkynis的影響
 強和中度CYP3A4抑制劑
Voclosporin是一種敏感的CYP3A4底物。與強或中度CYP3A4抑制劑聯合給藥會增加Voclosporin暴露，這可能會增加Lupkynis不良反應的風險。禁止將Lupkynis與強CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)聯合給藥。與中度CYP3A4抑制劑(如維拉帕米、氟康唑、地爾硫卓)合用時，減少Lupkynis的劑量。服用Lupkynis時，避免含有葡萄柚的食物或飲料。
中等CYP3A4誘導劑
Voclosporin是一種敏感的CYP3A4底物。與強或中度CYP3A4誘導劑聯合給藥可減少voclosporin暴露，這可能會降低Lupkynis的療效。避免將Lupkynis與強或中度CYP3A4誘導劑聯合給藥。
Ø Lupkynis對其他藥物的影響
P-gp底物
Voclosporin是一種P-gp抑制劑，共施用voclosporin增加了P-gp底物的暴露，這可能增加這些底物的不良反應的風險。對于某些治療窗較窄的P-gp蛋白底物，如有必要，按照其處方信息中的建議減少底物劑量。
OATP1B1底物
Lupkynis對OATP1B1底物(如他汀類)的作用尚未進行臨床研究。然而，voclosporin在體外是一種OATP1B1抑制劑，并且信息表明這些底物濃度的增加是可能的。當與Lupkynis一起使用時，監測OATP1B1底物的不良反應。

【Lupkynis一般描述】
1.處方組成
Lupkynis (voclosporin)膠囊是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑免疫抑制劑，可作為軟膠囊給藥，每粒膠囊含7.9 mg voclosporin。非活性成分包括酒精、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(NF)、聚山梨醇酯40 (NF)、中鏈甘油三酯(NF)、明膠、山梨醇、甘油、氧化鐵黃、氧化鐵紅、二氧化鈦和水。
2.Voclosporin(90-95%反式異構體)是Lupkynis的活性成分。化學上，Voclosporin命名為：Cyclo{{(6E)-(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methyl-2-
(methylamino)-6,8-nonadienoyl}-L-2-aminobutyryl-N-methyl-glycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl-L-alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl}。Voclosporin的化學結構為：
3.Voclosporin的化學式為C₆₃H₁₁1N₁₁O₁₂，分子量為1214.6 g/mol，為白色至灰白色固體物質。在環境溫度蝦，Voclosporin可溶于丙酮、乙腈、乙醇和甲醇，不溶于庚烷。Voclosporin幾乎不溶于水(20℃時小于0.1 g/L)，在144℃以上分解時熔化。
4.作用機制
Lupkynis是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑免疫抑制劑，作用機制尚未完全確定。淋巴細胞的激活涉及細胞內鈣濃度的增加，鈣濃度與鈣調神經磷酸酶調節位點結合，激活鈣調蛋白結合催化亞單位，并通過去磷酸化激活轉錄因子，即激活的T細胞胞漿核因子(NFATc)。免疫抑制劑活性導致淋巴細胞增殖、T細胞細胞因子產生和T細胞活化表面抗原表達的抑制。動物模型的研究也支持鈣調神經磷酸酶抑制在腎功能中的非免疫作用，以穩定足細胞中的肌動蛋白細胞骨架和應激纖維，從而增加腎小球中足細胞的完整性。Voclosporin是一種新型的鈣調神經磷酸酶(CN)抑制劑，鈣調神經磷酸酶是一種信號蛋白，可激活免疫T細胞。通過結合鈣調神經磷酸酶，Voclosporin可阻斷IL-2表達和T細胞介導的免疫反應，從而減輕腎臟的炎癥。
 
【患者資訊資料】
1.下列情況不要使用Lupkynis
與酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素等強CYP3A4抑制劑一起使用的患者。如果您對Lupkynis中的任何成分過敏，禁用此藥物。
2.服用Lupkynis之前，請告知您的醫生您的所有醫療狀況，包括您是否：
· 計劃接種任何疫苗。在用Lupkynis治療期間，您不應接種任何活疫苗。如果您不確定您的疫苗是否是活疫苗，請詢問您的醫生。在用Lupkynis治療期間，其他疫苗可能不起作用。
· 患有或曾經患有肝、腎或心臟疾病。
· 患有高血壓。
· 服用Lupkynis時懷孕或計劃懷孕。Lupkynis可能會傷害你未出生的寶寶。當服用Lupkynis和霉酚酸酯時，您還應該閱讀霉酚酸酯的用藥指南，了解重要的妊娠信息。
· 正在哺乳或計劃哺乳。您和您的醫生應該決定您是服用Lupkynis還是母乳喂養。在您停止使用Lupkynis治療后，在您最后一次使用Lupkynis后7天內，不要再次開始母乳喂養。
3.告訴您的醫生您服用的所有藥物，包括處方藥和非處方藥、維生素和草藥補充劑。Lupkynis可能會影響其他藥物的藥效，其他藥物也可能會影響Lupkynis的藥效。
4.如何服用Lupkynis
· 按照您的醫生告訴您的方法服用Lupkynis。如果需要，您的醫生可能會更改您的劑量。不要在未與您的醫生交談的情況下停止服用或改變您的Lupkynis劑量。
· 吞下整個Lupkynis膠囊。吞咽前不要打碎、壓碎、咀嚼或溶解Lupkynis膠囊。如果您不能吞下整個Lupkynis膠囊，請告訴您的醫生。
· 空腹服用Lupkynis，在飯前1小時或飯后2小時服用，兩次劑量之間盡可能接近12小時。不要在間隔不到8小時的情況下服用Lupkynis。如果漏服一劑，在漏服后4小時內盡快服用。如果超過4小時，跳過錯過的劑量，在正常時間服用下一劑。不要同時服用兩劑。如果您服用太多Lupkynis，請立即致電您的醫生或去最近的醫院急診室。
· 如果您服用Lupkynis已近一年，請咨詢您的醫生。服用Lupkynis超過一年是否安全或有效尚不清楚。
· 服用Lupkynis時，避免吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。
(責任編輯：香港祺昌藥業)