Ukoniq（Umbralisib）說明書_價格_功效與副作用

   2021年02月09日，TG Therapeutics宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批準Ukoniq（Umbralisib），用于治療：（1）已接受過至少一種基于抗CD20方案的復發或難治性邊緣區淋巴瘤（MZL）患者；（2）已接受過至少3種系統療法的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
 
   邊緣區淋巴瘤是一組生長緩慢的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。它是第三常見的B細胞NHL，約占所有NHL病例的8%。濾泡性淋巴瘤是最常見的惰性淋巴瘤，約占所有NHL病例的20%。以往研究表明，PI3Kδ在支持細胞增殖和生存、細胞分化、細胞間運輸和免疫中發揮重要作用，在正常和惡性B細胞中均有表達。CK1ε是致癌蛋白翻譯的調節因子，與癌細胞（包括淋巴惡性腫瘤）的發生機制有關。Ukoniq是獲批治療復發/難治性MZL和FL的第一個也是唯一一個口服、每日一次、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3K-δ）和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）雙重抑制劑，曾經獲得治療邊緣區淋巴瘤的突破性療法認定。
 
   這一批準得到了名為UNITY-NHL的開放標簽2b期臨床試驗的支持。在邊緣區淋巴瘤（MZL）患者中，Ukoniq達到49%的客觀緩解率（ORR），包括16%的完全緩解率，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到。在濾泡性淋巴瘤（FL）患者中，Ukoniq達到43%的ORR，中位DOR為11.1個月。
  【生產企業】：TG Therapeutics
【規格】：片劑，200 mg，綠色薄膜衣，橢圓形，一側印有“L474”。
【商標】：Ukoniq
【通用名】：Umbralisib
【貯藏】：儲存在20℃至25℃下；允許偏移至15℃至30℃。

【Ukoniq適應癥】
1.邊緣區淋巴瘤
已接受過至少一種基于抗CD20方案的復發或難治性邊緣區淋巴瘤（MZL）患者。
2.濾泡性淋巴瘤
已接受過至少3種系統療法的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
3.在兒童患者中使用Ukoniq的安全性和有效性未知。

【Ukoniq推薦劑量和給藥方法】
Ÿ 推薦劑量及注意事項
Ÿ Ukoniq的推薦劑量為800毫克，每天口服一次，隨食物服用，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。
Ÿ 如果您出現副作用，您的醫生可能會告訴您減少劑量、暫時停止或完全停止服用Ukoniq。不要在未與您的醫生交談的情況下改變劑量或停止服用Ukoniq。
Ÿ 直接吞服整個藥片，請勿壓碎、切割或咀嚼藥片。
Ÿ 每天同一時間服用Ukoniq。
Ÿ 如果服藥后嘔吐，不要服用額外的劑量；在下一個計劃服藥時間再服用。
Ÿ 如果你錯過了一劑Ukoniq，記得當天服用。如果已經超過12小時，跳過錯過的劑量，在第二天的正常時間服用下一劑。
Ø 推薦的預防措施
Ÿ 在使用Ukoniq治療期間，提供肺孢子蟲肺炎的預防措施(PJP)。
Ÿ 在Ukoniq治療期間考慮預防性抗病毒藥物，以防止巨細胞病毒(CMV)感染，包括CMV再激活。
Ø 根據不良反應調整劑量
表1列出了針對不良反應的劑量調整方案，表2列出了針對不良反應的減量方案。
表1Ukoniq不良反應的推薦調整劑量

不良反應	嚴重程度	劑量調整
血液不良反應
嗜中性白血球減少癥	絕對中性粒細胞計數0.5 至 1 ×109/L	· 維持服藥. · 如果絕對中性粒細胞計數0.5 至 1 ×109/L復發或持續存在，則暫停Ukoniq直至絕對中性粒細胞計數達到1 ×109/L或更高，然后以相同劑量恢復。
	絕對中性粒細胞計數低于 0.5× 109/L	· 暫停Ukoniq直至絕對中性粒細胞計數達到0.5 × 109/L或更高，然后以相同劑量恢復。 · 如果復發，則減量恢復服藥。
血小板減少（癥）	血小板計數25至小于50 × 109/L，伴有出血或者血小板計數小于25× 109/L	· 暫停Ukoniq，直到血小板計數達到25 × 109/L或更高且出血消退，然后以相同劑量恢復。 · 如果復發，暫停直至痊愈，然后減量恢復用藥。
非血液不良反應
感染，包括機會性感染	三級或四級	暫停服藥直至痊愈，然后常量或減量恢復用藥。
	肺孢子蟲肺炎	Ÿ 對于可疑的肺孢子蟲肺炎，在確證前暫停服用。 Ÿ 對于已確認的肺孢子蟲肺炎，停用Ukoniq。
	巨細胞病毒感染或病毒血癥	停Ukoniq，直到感染或病毒血癥解決，然后以相同或減少的劑量恢復。
丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶升高	比正常上限大于5倍且小于20倍	暫停Ukoniq，直到恢復到正常上限的3倍以下，然后減量恢復。
	高于正常上限20倍	停止服藥。
腹瀉或非感染性結腸炎	輕度或中度腹瀉(每天超過基線6次大便) 無癥狀(1級)結腸炎	如果持續存在，暫停Ukoniq直到痊愈，然后以相同或減少的劑量恢復。 如果復發，暫停服藥直至痊愈，然后以減少的劑量恢復。
	嚴重腹瀉(每天超過基線6次大便)或腹痛、大便帶粘液或血、排便習慣改變、腹膜癥狀	暫停Ukoniq，直到痊愈，然后以減量恢復。 對于任何級別的復發性嚴重腹瀉或復發性結腸炎，停止使用Ukoniq。
	威脅生命的腹瀉	停用Ukoniq.
嚴重的皮膚反應	嚴重	暫停Ukoniq，直到痊愈，然后減量恢復或停藥。 如果再次復發，停用Ukoniq。
	威脅生命	停用Ukoniq.
	史蒂文斯-約翰遜綜合征；中毒性表皮壞死松解癥；藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀。	停用Ukoniq.
其他不良反應	嚴重	暫停Ukoniq直到痊愈，然后以相同或減少的劑量恢復。
	威脅生命	停用Ukoniq.

表2 Ukoniq不良反應的減量建議

減量階段	劑量
第一次減量	每天口服600 mg
第二次減量	每天口服400 mg
兩次減量后	對于不能耐受每日口服400 mg的患者，應永久停用Ukoniq

【Ukoniq的警告和注意事項】
Ø 感染
接受Ukoniq治療的患者可能出現嚴重感染，包括致命感染。335名患者中有10%發生了3級或3級以上感染，致命感染發生率< 1%。最常見的≥3級感染包括肺炎、敗血癥和尿路感染。3級以上感染的中位發病時間為2.4個月。需要監測任何新的或惡化的感染跡象和癥狀。對于3級或4級感染，暫停服用Ukoniq，直到痊愈，以相同或減少的劑量恢復服用Ukoniq。在使用Ukoniq治療期間，提供肺孢子蟲肺炎的預防措施，對任何級別的疑似肺孢子蟲肺炎患者停藥，對確診的肺孢子蟲肺炎患者永久停藥。在有巨細胞病毒感染史的患者接受Ukoniq治療期間，監測巨細胞病毒感染。在Ukoniq治療期間考慮預防性抗病毒藥物，以防止巨細胞病毒感染，包括巨細胞病毒再激活。對于臨床巨細胞病毒感染或病毒血癥，在感染或病毒血癥痊愈之前，暫停Ukoniq。如果恢復Ukoniq，至少每月給藥相同或減少的劑量，并通過聚合酶鏈反應或抗原試驗監測患者的巨細胞病毒再激活情況。
Ø 嗜中性白血球減少癥
用Ukoniq治療的患者可能出現嚴重的中性粒細胞減少癥。335名患者中有9%出現3級中性粒細胞減少癥，9%出現4級中性粒細胞減少癥。出現3級或4級中性粒細胞減少癥的中位時間為45天。在Ukoniq治療的前2個月至少每2周監測一次中性粒細胞計數，在中性粒細胞計數< 1×10⁹/L(3-4級)的患者中至少每周監測一次。酌情考慮支持性措施。根據中性粒細胞減少癥的嚴重程度和持續時間，停止、減少劑量或停止Ukoniq。
Ø 腹瀉或非傳染性結腸炎
Ukoniq治療的患者可能出現嚴重腹瀉或非感染性結腸炎。335名患者中有53%出現不同程度的腹瀉或結腸炎，9%出現3級腹瀉或結腸炎。不同級別的腹瀉或結腸炎的中位發病時間為1個月。對于患有嚴重腹瀉(3級，即每天超過基線6次大便)或腹痛、帶粘液或血液的大便、排便習慣改變或腹膜癥狀的患者，暫停Ukoniq，直到癥狀緩解，并酌情提供止瀉劑或腸溶類固醇的支持性護理。痊愈后，減量恢復Ukoniq。對于任何級別的復發性3級腹瀉或復發性結腸炎，停止Ukoniq。如果出現危及生命的腹瀉或結腸炎，停止Ukoniq治療。
Ø 肝毒性
Ukoniq治療的患者可能嚴重的肝毒性。在335名患者中，3級和4級轉氨酶升高(谷丙轉氨酶和/或谷草轉氨酶)分別為8%和< 1%。3級或更高轉氨酶升高的中位發病時間為2.2個月。在Ukoniq治療期間監測肝功能。對于ALT/AST大于5倍至小于20倍正常上限時，暫Ukoniq，直到回到小于3倍正常上限，然后以減少的劑量恢復。對于高于20倍的正常上限患者，停止使用Ukoniq。
Ø 嚴重的皮膚反應
Ukoniq治療的患者可能出現嚴重的皮膚反應，包括一例致命的剝脫性皮炎。335名患者中有2%出現3級皮膚反應，包括剝脫性皮炎、紅斑和皮疹(主要是斑丘疹)。出現3級或更高級皮膚反應的中位時間為15天。監測患者新的或惡化的皮膚反應。審查所有合并用藥并停止任何潛在的藥物治療。對于嚴重的(3級)皮膚反應，暫時停用Ukoniq，直到痊愈。痊愈后，以減少的劑量恢復Ukoniq。如果嚴重的皮膚反應沒有改善、惡化或復發，停用Ukoniq。對于威脅生命的皮膚反應或任何等級的史蒂文斯-約翰遜綜合征；中毒性表皮壞死松解癥；藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀，停止用藥。酌情提供支持性護理。
Ø 非活性成分Fd&C黃色5號(檸檬黃)引起的過敏反應
本品含有FD&C黃5號(檸檬黃)，可能在某些易感人群中引起過敏反應(包括支氣管哮喘)。雖然FD&C黃5號(檸檬黃)敏感性在一般人群中的總體發生率較低，但在阿司匹林過敏的患者中也很常見。
Ø 胚胎-胎兒毒性
根據在動物中的發現及其作用機制，Ukoniq在給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，在器官發生期間對懷孕小鼠施用Ukoniq會導致不良的發育結果，包括母體暴露時的胚胎-胎兒死亡率和胎兒畸形，與800 mg推薦劑量的患者相當。告知孕婦該藥物對胎兒的潛在風險。建議有生殖能力的女性和男性在治療期間和最后一劑后一個月內使用有效的避孕方法。

【Ukoniq禁忌癥】
禁用于已知對Ukoniq或其任何賦形劑有嚴重過敏反應的患者。

【Ukoniq不良反應】
1.感染：Ukoniq可以導致嚴重的感染，甚至死亡。如果您在Ukoniq治療期間出現發燒、寒戰、虛弱、流感樣癥狀或任何其他感染跡象，請立即告訴您的醫生。
2.白細胞計數低(中性粒細胞減少癥)：中性粒細胞減少癥在Ukoniq治療中很常見，有時可能很嚴重。您的醫生將在Ukoniq治療期間定期檢查您的血細胞計數。如果您在Ukoniq治療期間發燒或有任何感染跡象，請立即告訴您的醫生。
3.腹瀉或腸道炎癥(結腸炎)：Ukoniq治療期間腹瀉很常見，有時會很嚴重。如果您患有持續或惡化的腹瀉、帶有粘液或血液的糞便，或者在Ukoniq治療期間患有嚴重的胃部(腹部)疼痛，請立即告訴您的醫生。在Ukoniq治療期間大量飲水，以幫助防止腹瀉引起的脫水。
4.肝臟問題：肝功能血檢結果異常很常見，有時可能很嚴重。您的醫生將在您接受Ukoniq治療之前和期間進行血液測試，以檢查肝臟問題。如果您有以下任何肝臟問題的癥狀，請立即告訴您的醫生：皮膚或眼睛的白色部分發黃(黃疸)、尿液顏色變暗或變為棕色、胃右上側(腹部)疼痛、比正常情況下更容易出血或擦傷。
5.嚴重的皮膚反應：Ukoniq治療中皮疹和其他皮膚反應很常見，有時會很嚴重，可能導致死亡。如果您在使用Ukoniq治療期間出現新的或惡化的皮疹或其他嚴重皮膚反應的跡象，請立即告訴您的醫生，包括：皮膚、嘴唇或口腔出現不透明的潰瘍或潰瘍，伴有水泡或脫皮、瘙癢或發燒。
6.Ukoniq最常見的副作用包括：腎功能血液測試的變化、疲勞、惡心、肌肉或骨痛、紅細胞計數低(貧血)、血小板計數低、上呼吸道感染、嘔吐、腹痛、食欲下降。

【Ukoniq在特殊人群中使用】
Ø 妊娠
根據動物研究的發現和作用機制，Ukoniq在給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。沒有關于孕婦使用Ukoniq評估藥物相關風險的可用數據。在動物生殖研究中，在器官發生期間對懷孕小鼠施用Ukoniq會導致不利的發育結果，包括母體暴露(AUC)時的生長變化、胚胎-胎兒死亡率和結構異常。告知孕婦對胎兒的潛在風險。
Ø 母乳喂養
沒有關于Ukoniq在母乳中的存在或對母乳喂養的孩子或泌乳的影響的數據。由于母乳喂養的兒童可能會出現Ukoniq的嚴重不良反應，建議婦女在Ukoniq治療期間和最后一次給藥后一個月內不要母乳喂養。
Ø 具有生殖潛力的女性和男性
在對孕婦進行Ukoniq治療時，可能會對胎兒造成傷害。
Ø 妊娠測試
在開始Ukoniq治療之前，驗證具有生殖潛力的女性的懷孕狀態。
Ø 避孕
建議有生殖潛力的女性和男性在使用Ukoniq治療期間和最后一劑后的一個月內使用有效的避孕措施。
Ø 男性不育
根據對老鼠和狗的研究結果，Ukoniq可能會損害男性的生育能力。在最后一次給藥后30天，狗出現了逆轉趨勢。
Ø 兒科使用
Ukoniq的安全性和有效性尚未在兒科患者中得到證實。
Ø 老年使用
在臨床研究中接受Ukoniq的221名患者中，56%的患者為65歲及以上，19%為75歲及以上。在這些患者和年輕患者之間沒有觀察到有效性或藥代動力學的總體差異。在65歲及以上的患者中，23%的患者出現嚴重的不良反應，而在65歲以下的患者中，這一比例為12%。與65歲以下的患者(4%)相比，65歲以上的患者(13%)發生感染性嚴重不良反應的幾率更高。
Ø 腎損害
輕度或中度腎損害患者不建議調整劑量(肌酐清除率為[CLcr] 30 到 89 mL/min)。尚未對患有嚴重腎損害(< 30 mL/min)的患者進行Ukoniq使用研究。
Ø 肝損害
輕度肝損害患者不建議調整劑量，尚未對中度或重度肝損害患者進行Ukoniq使用研究。

【藥物相互作用】
無

【Ukoniq一般描述】
Umbralisib是一種激酶抑制劑。活性藥物成分是通式為C₃₈H₃₂F₃N₅O₆S且分子量為743.75 g/mol的Umbralisib的甲苯磺酸鹽，其結構如下：
Umbralisib tosylate是白色至淺棕色粉末，可溶于二甲基亞砜，溶于甲醇，難溶于水，電離常數(pKa)為2.71。
Ø 處方組成
Ukoniq片劑用于口服給藥。每片片劑含有200mg Umbralisib，相當于260.2mg Umbralisib tosylate。片劑還含有非活性成分：交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基甜菜堿、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和微晶纖維素。片劑包衣膜由FD&C藍1號、FD&C黃5號、氧化鐵黃、羥丙甲纖維素2910、聚葡萄糖、聚乙二醇8000、二氧化鈦和三醋酸甘油酯組成。
Ø 作用機制
Umbralisib抑制多種激酶。在生化和基于細胞的分析中，Umbralisib抑制PI3Kδ和酪蛋白激酶CK1ε。PI3Kδ在正常和惡性B細胞中表達；CK1ε與癌細胞的發病機制有關，包括淋巴惡性腫瘤。在生化分析中，Umbralisib還抑制ABL1的突變形式。在體外進行的研究中，Umbralisib抑制淋巴瘤細胞系中的細胞增殖、CXCL12介導的細胞粘附和CCL19介導的細胞遷移。

【患者資訊資料】
Ø 在服用Ukoniq前，請告知您的醫生您是否用下列癥狀：感染、腹部或腸道問題、肝臟問題、對FD&C黃5號(檸檬黃)或阿司匹林過敏。
Ø Ukoniq片劑含有FD&C黃5號(檸檬黃)，可能會導致某些人的過敏反應(包括支氣管哮喘)，尤其是對阿司匹林過敏的人。
Ø 懷孕或計劃懷孕：Ukoniq會傷害你未出生的寶寶，您的醫生將在開始Ukoniq治療之前進行妊娠測試。能夠懷孕的女性和男性應在使用Ukoniq治療期間和最后一劑Ukoniq后1個月內使用有效的避孕措施，與您的醫生談論可能適合您的節育方法。如果您在使用Ukoniq治療期間懷孕或認為自己懷孕了，請立即告訴您的醫生。
Ø 正在哺乳或計劃哺乳：目前不知道Ukoniq是否會進入母乳，在使用Ukoniq治療期間和最后一劑Ukoniq后的1個月內，不要母乳喂養。
Ø 告訴您的醫生您服用的所有藥物，包括處方藥和非處方藥、維生素和草藥補充劑。
Ø 不要在沒有規定的情況下使用Ukoniq；不要把Ukoniq給其他人，即使他們有和你一樣的癥狀。
(責任編輯：香港祺昌藥業)