通用名稱：維奈妥拉/維奈托克(VENETOCLAX)
中文名：維奈妥拉/維奈托克
商品名：VENETOCLAX
規格：120片裝，每片有效含量100mg
生產廠家：
用法用量：隨著白血病種類的不同，用法與用量也各不相同，請咨詢您的醫師。
最近發表的兩項 III 期研究比較了 VENETOCLAX 與安慰劑 (PBO) 聯合 AZA（VIALE-A 試驗）或 LDAC（VIALE-C 試驗）在新診斷的不適合強化化療的 AML 患者中的療效。2 , 3兩項研究都顯著提高了含 VENETOCLAX 組的總體緩解率 (ORR) 和 OS，而沒有過多的早期死亡率。在 VIALE-A 中，對于 VENETOCLAX 臂，劑量發現與關鍵研究階段在 ORR（完全緩解 [CR] 加 CR 且血液學恢復不完全）（67%對66%）、中位 OS（17.5 v 14.7 個月）和 30 天死亡率（3% v7%）。在 VIALE-C 中，劑量發現階段和 III 期階段之間 VENETOCLAX + LDAC 的結果在 ORR（54%對48%）、中位 OS（10.1對8.4 個月）和早期死亡（6%對13%）。1 , 4在 VIALE-A 中，通過在 AZA 中加入 VENETOCLAX 顯著改善 OS（圖 1）。然而，在 VIALE-C 的主要分析中，VENETOCLAX + LDAC 未達到其主要 OS 終點，生存風險比 (HR) 為 0.75 ( P = .11)。在額外隨訪 6 個月的事后分析中，HR 為 0.70（P = .04）（圖 2）。1對于大多數批準的 AML 療法，達到的 HR 介于 0.64 和 0.78 之間。
(A) 主要分析的 OS，隨訪 12 個月；(B) 中位隨訪 18 個月的 OS（事后分析中額外 6 個月）。在主要分析中，與更新分析中 9 至 12 個月之間的大多數刪失事件相比，一組患者在達到中位 OS 時間點之前的 3 至 6 個月內被刪失。在這兩項分析中，在 24 個月時記錄的觀察結果很少。LDAC，低劑量阿糖胞苷；OS，總生存期；PBO，安慰劑；VEN，維奈托克。
VIALE-A 和 VIALE-C 之間的主要區別是 VIALE-C 中包括了先前有低甲基化劑 (HMA) 暴露的患者，該患者占研究人群的 20%。在 VIALE-C 中，HMA 暴露組的 OS 的 HR 為 0.82 (0.39-1.7)，而 HMA 初治人群的 OS 為 0.73 (0.49-1.1)，表明未曾暴露過 HMA 的患者的結果更有利。事后看來，如果 VIALE-C 研究分層并有能力獨立分析 HMA 未暴露組的生存率，那將是有利的。在VIALE-C，招募患者數量基本上小于數量登記到VIALE-A（211 v 431例），與VIALE-C追求的OS比VIALE-A更積極的HR（0.5 v0.7）。對于 LDAC + VEN，2016 年 8 月可獲得的 Ib 期數據（中位隨訪時間為 7.9 個月）估計 12 個月的 OS 為 64%。5 VIALE-C 的招募于 2017 年開始，目標是 HR 為 0.5，基于中位 OS 的預期改善從 6 個月到 12 個月。對 Ib 期 LDAC + VENETOCLAX 研究的更成熟分析顯示，中位 OS 為 10.1 個月（中位隨訪時間約為 20 個月）。4因此，在基于短期隨訪的早期數據規劃 III 期 AML 研究時，應考慮更保守的 HR，以解釋與有限隨訪時間的生存數據分析相關的療效可能被高估.
在 VIALE-C 研究中，觀察到了 LDAC 控制曲線中異常的存活率升高（圖 2）)，可能與強化化療的研究后挽救有關，這在 PBO + LDAC 組中更為常見 (22%對8%)。6研究后治療的影響可能因對照組中的患者數量相對較少（n = 68）而加劇，而這反過來又被 2:1 的分配比放大，有利于 VENETOCLAX 組。對于分配比率不均的研究，需要通過更大的總體樣本量來平衡研究治療的更多入組率的感知優勢，以實現相同水平的統計功效。7
VIALE-C 的招募時間跨度為 2017 年 5 月至 2018 年 11 月。預先計劃的主要分析于 2019 年 2 月 15 日進行。在該分析中，中位隨訪時間僅為 12.0 個月。因此，VEN-LDAC 組中很大一部分患者的隨訪時間比研究組的中位 OS 短（圖 2））。通過 6 個月的額外隨訪，可以觀察到更多事件，HR 為 0.70 ( P = .04)。從歷史上看，在單獨接受 LDAC 治療的患者中，AML 存活超過 2 年的情況很少見。8在 VENETOCLAX + LDAC 的 Ib 期經驗中，22% 的患者在 2 年時存活（中位隨訪時間為 3.5 年）。9同樣，在 VENETOCLAX + AZA 后，大約 40% 的患者在 2 年時存活（中位隨訪時間為 2.5 年）。10因此，未來在老年 AML 人群中的試驗應確保隨訪足以記錄延長的生存結果。在 VIALE-C 研究中，LDAC + VENETOCLAX 組 24 個月時的觀察結果可以忽略不計（圖 2）。因此，短期隨訪可能會限制分析長期 OS 的能力，這是接受基于 VENETOCLAX 治療的患者的重要益處。大多數癌癥研究使用比例風險來比較生存曲線，假設每單位時間的事件比例相等。對于與延長生存尾部相關的療法，生存曲線可能呈冰球棒狀，例如 B 細胞急性淋巴細胞白血病中的 inotuzumab。11在這種情況下，替代的統計方法可以更好地欣賞這些長期的好處，如后期重點Wilcoxon檢驗或受限制的平均生存時間分析，該區域之間的差異比較下兩個治療組的曲線，用于量化接受研究治療的患者獲得的總壽命年數。12
事后看來，我們建議未來 AML 的 III 期研究考慮預先計劃的以非常差的結果為代表的患者亞組分層。基于與 Ib 或 II 期研究相關的結果推斷的研究假設應該是保守的或與足夠的患者隨訪相關。最后，如果在研究性治療中預期出現生存尾部，則統計計劃應包括最短中位隨訪時間，而不是僅由事件驅動的主要分析時間點。此外，應考慮采用后期強調統計方法，以幫助分析顯示非比例性的生存曲線。
誰能治療NPM1 - ，IDH -和FLT3 -MUTANT AML？
隨著基于 VENETOCLAX 的治療的可用性，一個重要的問題是臨床醫生是否應該等待分子亞型結果來治療老年和/或不適合的 AML 患者，以做出治療決策。自從 IDH1/2 和 FLT3 靶向藥物獲得批準以來，一直在敦促臨床醫生推遲誘導，直到分子數據可用，以可能實現更有效的治療選擇。對于有嚴重白細胞增多癥和/或白血病相關并發癥的患者，明確指示緊急干預。參加臨床試驗的患者代表了一組以有限的合并癥為特征并通常在專科中心接受治療的選定組。評估延遲誘導的潛在風險的臨床研究可能排除早期死亡風險最大的患者。13在 SWOG 試驗中，與 SEER 相比，<56 歲患者的早期死亡率分別為 3% 和 12%，而在大于 75 歲的患者中，早期死亡率分別為 32% 和 42%。既然基于 VENETOCLAX 的方案已在廣泛的分子和細胞遺傳亞組中顯示出活性，則必須重新審視在老年人群中延遲治療的潛在優勢。
在沒有特定可靶向分子異常的分子亞組中，除了NPM1突變的患者外，ORR 通常傾向于 VEN-AZA 而非 VEN-LDAC ，其中 VEN-LDAC 的 ORR 更高（79%對67%）（圖 3）。在長期隨訪的 Ib 期 VEN-LDAC 經驗中，NPM1突變的 AML患者的 ORR 為 89%，2 年 OS 為 64%。4對于 VENETOCLAX + HMA，觀察到NPM1突變的 AML 的類似結果。14在 III 期研究中，目前的隨訪仍然有限，NPM1的影響治療結果的突變仍然不確定：VENETOCLAX + LDAC（HR 0.46；CI，0.14 至 1.5）和 VEN-AZA（0.73；0.36 至 1.51）。此外，NPM1突變的影響，例如FLT3 –內部串聯重復 (ITD)，可能很重要，強調需要對更大的數據集進行匯總患者分析，以提供有關分子亞組療效的臨床指導。因此，VENETOCLAX + LDAC 或 AZA 都代表了合理的選擇，直到 VENETOCLAX 在NPM1突變病例中的生存影響變得可用，并具有長期隨訪。
在IDH突變的患者中，VEN-AZA 的 ORR 為 75%（圖 3））。值得注意的是，生存的 HR 很低 (0.34)，表明 VEN-AZA 具有很強的生存獲益。2一個關鍵問題是 IDH 靶向治療是否在一線治療中發揮作用。在 AZA 聯合或不聯合 enasidenib 治療 IDH2 突變 AML 的一項開放標簽研究中，觀察到有利于 enasidenib 的ORR（71%對42%）和無進展生存期的顯著改善。然而，兩個治療組之間的 OS 沒有顯著差異（圖 1）。15在 enasidenib 研究的 AZA 對照組中，使用 enasidenib 挽救了 21% 的患者，這可能混淆了對 OS 的解釋。此外，AZA 對照組患者的 OS 在兩項試驗之間存在顯著差異，enasidenib 研究的 2 年 OS 為 45%，VIALE-A 為 12%。15 , 16對于研究組，enasidenib-AZA 和 VEN-AZA 的 2 年 OS 分別為 50% 和 52%，表明這兩項研究之間的主要差異在于 AZA 對照組的行為。需要一項比較 enasidenib-AZA 與 VEN-AZA 的前瞻性研究來確定一種方法相對于另一種方法的益處。關于IDH1突變，一項將 ivosidenib 與 AZA 聯合一線的隨機研究正在進行中（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT03173248）。目前，很難爭辯說等待 IDH 亞型（臨床試驗之外）對老年或不健康患者的前期治療決策有益。一個例外可能是非常虛弱的患者無法耐受與 VEN-AZA 相關的骨髓抑制，但能夠耐受 ivosidenib 或 enasidenib 的單藥誘導。盡管 VEN-AZA 的結果有所改善，但大多數不會治愈。因此，未來一個重要的考慮是是否可以通過將 VEN-AZA 與 IDH1 或 IDH2 抑制劑以所謂的三聯組合的形式聯合使用來實現改善的結果，或者 HMAs 與 VENETOCLAX 和靶向 IDH 抑制劑的順序或串聯使用是否會更有效和更有效。 /或更好的耐受性。
VIALE-A 和 VIALE-C 研究中的反應比較。條形上方的數字代表% CR/CRi。AZA，阿扎胞苷；CR，完全緩解；CRi、CR 血液學恢復不完全；HMA，低甲基化劑；LDAC，低劑量阿糖胞苷；PBO，安慰劑；VEN，維奈托克。
在FLT3突變的 AML患者中，VIALE-A 中 VEN-AZA 的 ORR 為 70%，而 PBO-AZA 的 ORR 為 36%（圖 3））。17盡管對VEN-AZA例中任一較高的ORR FLT3酪氨酸激酶結構域或ITD，OS被更令人信服的患者中延長FLT3酪氨酸激酶結構域（中位OS 19.2 v比為10.0個月）FLT3 -ITD（中值操作系統 11.5 v 8.5 個月）。雖然高響應率一直位居報道FLT3 -mutated與AZA聯合FLT3抑制劑治療的老年患者18，19AZA 聯合或不聯合 gilteritinib 在新診斷的 FLT3 突變 AML 中不適合強化化療的 III 期試驗（LACEWING 試驗）因無效而終止。在對照組中使用 FLT3 抑制劑進行方案外補救治療是否會抵消 gilteritinib 的益處仍有待確定。另一種策略是將 VEN、AZA 和 gilteritinib 組合在一個前期三聯體中，并通過劑量優化來降低骨髓抑制的風險。目前，在臨床試驗之外，在等待 FLT3 結果時推遲治療對老年或不健康的患者沒有任何好處，否則他們計劃接受 AZA-VENETOCLAX 治療。盡管 AZA-VENETOCLAX 在FLT3患者中具有活性-突變的 AML，OS 仍然有限，強烈鼓勵對這一高危人群進行臨床試驗。
優化 VENETOCLAX 給藥持續時間
盡管美國食品和藥物管理局建議每個周期使用 VENETOCLAX 28 天，但在 VENETOCLAX 與細胞毒療法聯合使用的生物學原理方面存在爭議。在對 VEN-AZA 有反應的患者中，87% 的患者發生了 4 級血細胞減少癥，導致 70% 的患者在隨后的周期中改用 21 天的 VENETOCLAX 計劃。OS 分析顯示，與堅持 28 天計劃的患者相比，立即切換到 21 天 VENETOCLAX 的患者的結果沒有差異。20為了指導決策，我們建議在第 21 天進行骨髓評估，如果證明原始細胞清除，則停止 VEN。在開始下一個周期之前，無 VENETOCLAX 間隔可以使中性粒細胞和血小板恢復，例如達到 CR 和部分血液學恢復。已經發布了關于基于 VENETOCLAX 的治療管理的進一步指南。
已在幾種聯合方案中研究了截短的 VENETOCLAX 時間表。在新診斷的 AML 老年患者中，在 7 天單藥治療前期（CAVEAT 研究）后，輸注阿糖胞苷和伊達比星（5 + 2 方案）聯合 7 天 VENETOCLAX 對主要 > 65 歲認為適合的患者產生 72% 的反應率用于改良強化化療。23 FLAG-Ida 聯合 VENETOCLAX 在第 1-14 天在新診斷和復發或難治性 AML 患者中分別達到 89% 和 74% 的 ORR。24在初治 AML 中，克拉屈濱/LDAC 分別在第 1 和第 2 個周期中聯合 VENETOCLAX D1-21 和 D1-14，然后是 VEN-AZA 和 14 天 VENETOCLAX 給藥產生高反應率 (93%) 和最小流量殘留疾病清除率 (89%)，支持越來越多的證據表明縮短的 VENETOCLAX 計劃是有效的。25有必要進行比較研究，以確定更短的 VENETOCLAX 暴露（14 天或更短）是否可以保持 VIALE-A 和 C 試驗中觀察到的積極療效，同時毒性更小。
生活質量
除了在 VIALE-A 和 VIALE-C 的 VENETOCLAX 組中增加的 8 周無紅細胞和血小板輸血間隔外，還使用 ??EORTC QLQ-C30、EQ-5D-研究了患者報告的結果5L 和 PROMIS 癌癥疲勞簡表 7a 量表。盡管在試驗中經常測量患者報告的結果并在基于 VENETOCLAX 的組中得到改善，但此類終點并不容易轉化為患者。患者影響的另一種衡量標準是與持續基于 VENETOCLAX 的治療相關的醫院負擔，包括住院治療的天數、處理并發癥、就診或訪問日間中心進行常規監測、AZA 注射或輸血支持。對于長期緩解的患者，一個常見的問題是是否可以停止治療。未來的策略可以調查固定間隔治療（例如，12 個月）對于 CR 和微小殘留病陰性患者的潛力。只要可以證明生存結果沒有受到影響，持續數月或數年的無治療間隔的好處將是可觀的。
概括
VENETOCLAX新療法為 AML 患者帶來了更光明的未來。變化的速度很快，臨床挑戰和困境往往在公布答案之前就出現了。我們認為，臨床醫生必須分享和辯論這些爭議，以突出有關新藥的當前觀點和意見，這些新藥在科學出版物中并不總是突出顯示。坦率地說，我們希望這篇簡短的演講將幫助醫生代表患者并與患者合作做出明智和平衡的決定。
(責任編輯：香港祺昌藥業)
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