目的
新輔助化療 (NAC) 完成后三陰性乳腺癌 (TNBC) 和殘留浸潤性疾病 (RD) 患者具有高復發風險，而卡培他濱輔助治療可降低復發風險。臨床前模型支持在 TNBC 基礎亞型中使用鉑類藥物。EA1131 試驗假設，與卡培他濱相比，接受鉑類輔助治療的基礎亞型 TNBC 患者的侵襲性無病生存率 (iDFS) 不會變差，但會有所改善。
患者和方法
NAC 后乳房 RD ≥ 1 cm 的臨床 II 或 III 期 TNBC 患者被隨機分配接受鉑（卡鉑或順鉑）治療，每 3 周一次，共 4 個周期或卡培他濱，每 3 周 14 天，每 3 周一次，共 6 個周期. TNBC亞型（基礎v nonbasal）通過PAM50中的殘余疾病來確定。選擇了具有優越性替代方案的非劣效性設計，假設卡培他濱的 4 年 iDFS 為 67%。
結果
2015 年至 2021 年期間，計劃的 775 名參與者中有 410 名被隨機分配到鉑類或卡培他濱組。 在 308 名（78%）基礎亞型 TNBC 患者中位隨訪 20 個月和 120 次 iDFS 事件（占全部信息的 61%）后，鉑的 3 年 iDFS 為 42%（95% CI，30 至 53），而卡培他濱為 49%（95% CI，39 至 59）。鉑類藥物的 3 級和 4 級毒性更為常見。數據和安全監測委員會建議停止試驗，因為進一步隨訪不太可能顯示鉑的非劣效性或優越性。
結論
與卡培他濱相比，鉑類藥物不能改善 NAC 后基礎亞型 TNBC RD 患者的預后，并且與更嚴重的毒性相關。無論研究治療如何，參與者的 3 年 iDFS 均低于預期，這突顯了這一高風險人群需要更好的治療方法。
全部步驟如下：
符合條件的患者在診斷時為臨床 II 期或 III 期 TNBC（定義為雌激素或孕激素受體 1+ 或 2+ 免疫組化強度≤ 10% 細胞和 HER2 陰性的免疫組織化學和/或原位雜交）。必須完成至少一個完整的紫杉烷循環，有或沒有含蒽環類的 NAC；如果治療在隨機分配前至少 30 天完成，則允許使用新輔助研究藥物。如果所有腫瘤均為 TNBC，并且至少有一個符合所有資格標準，則同時患有雙側乳腺癌或多灶性乳腺癌的患者符合條件。患者必須在隨機分配的 24 周內完成原發乳腺腫瘤的根治性切除。如果推薦，放射治療 (RT) 可以在研究治療之前或之后進行。患者必須在乳房內有連續的浸潤性癌灶，直徑 ≥ 1 cm，有核細胞的 20% 以上為惡性，無論淋巴結疾病如何。RD 被提交用于 PAM50 分析（Veracyte，南舊金山，加利福尼亞州），用于 TNBC 亞型測定（基礎v非基礎）。所有患者都必須有足夠的腎、肝和血液學功能。術后不允許化療或研究藥物，術前不允許進行卡培他濱或鉑類化療。方案（僅在線）治療完成后，允許參加其他臨床試驗。
ECOG-ACRIN 癌癥研究小組與腫瘤臨床試驗聯盟、NRG 腫瘤學和 SWOG 癌癥研究網絡合作協調了這項研究。當地機構審查委員會批準了該方案，并且患者在篩選前提供了書面知情同意書。該試驗由美國國家癌癥研究所資助。
治療計劃
患者被隨機分配接受卡培他濱 1,000 mg/m 2每天兩次，第 1-14 天，每 3 周，共六個周期，或鉑類藥物（治療醫師選擇順鉑 75 mg/m 2或卡鉑 AUC 6第 1 天），每 3 周一次，共四個周期。選擇的卡培他濱劑量和周期數反映了美國的普遍做法，因為非亞洲人通常不能很好地耐受更高的劑量。21 - 25由于最近接觸 NAC 和 RT，我們擔心由于累積性骨髓抑制和神經病變，不能耐受超過四個周期的鉑類化療。每個治療周期及時完成臨床或實驗室評估；強制要求進行常規毒性相關劑量調整。
保乳手術后的所有患者都需要在研究治療完成之前或之后進行放療。原發腫瘤> 5 cm 或≥ 4 個腋窩淋巴結受累的患者需要進行乳房切除術后放療，所有其他患者的治療醫師酌情允許。
統計考慮
主要終點是基礎亞型 TNBC 患者的 iDFS（從隨機分配到最早疾病復發 [局部或遠處]、浸潤性對側癌、第二原發癌或死亡的時間）。計劃招募 775 名患者；分配是使用分層內的置換塊進行的，機構內具有動態平衡，鉑或卡培他濱組的隨機分配比例為 1:1。分層包括診斷時的臨床分期（II 或 III）、NAC 后殘留的原發腫瘤 (ypT) 直徑（1-3 cm 或 > 3 cm）、鉑劑（順鉑或卡鉑）、新輔助蒽環類藥物暴露（是或否），以及使用 RT（是或否）。
我們使用具有優效替代方案的非劣效性設計（混合設計26）來檢驗在基礎亞型 TNBC 患者中，與卡培他濱相比，鉑類藥物會改善 iDFS 的假設。假設卡培他濱組的 4 年 iDFS 率為 67%（基于 CREATE-X 9）。主要目標的主要分析測試了鉑類劣勢的零假設，定義為鉑類與卡培他濱的風險比 (HR) 為 1.154（非劣效性界限），對應于鉑類的 4 年 iDFS 率≤ 63%手臂。在 4 年內招募了 775 名患者（預計 562 名患有基礎亞型 TNBC）、額外的 3 年隨訪以及 196 個 iDFS 事件的完整信息后，該研究將有 83% 的功效，使用單側 I 0.025 的錯誤率，如果鉑的 4 年 iDFS 率至少為 74%（即 HR = 0.754，非劣效性檢驗的替代假設），則拒絕鉑劣質的零假設。如果在初步分析中拒絕了鉑金劣等假設，將檢驗鉑的無差異與優越性的次要假設。由于封閉檢驗程序，兩個假設檢驗不需要多重比較調整。Jennison-Turnbull 重復 CI (RCI) 方法，27使用 O'Brien-Fleming 邊界， 28用于監測早期停止的療效（即鉑的非劣效性）或無效（即鉑的劣勢）；還使用條件權力法（最終拒絕自卑的可能性）監測徒勞無功。在每次中期分析中，如果鉑組與卡培他濱組的指定治療分析的條件功效 < 10% 且兩側 95% RCI 的下限 > 0.754，則試驗將因無效而停止。相反，如果鉑組與卡培他濱組的雙側 95% RCI 的上限 < 1.154，則試驗將因療效而停止（附錄圖 A1，僅限在線）。
兩組之間的比較是所有患者的意向治療分析。Kaplan-Meier 方法29用于估計 iDFS、RFS（從隨機分配到復發 [局部或遠處] 或死亡的時間）和 OS 的分布。隨訪不完整或沒有充分疾病評估的病例在最后記錄為沒有 iDFS 事件的日期被截尾。根據隨機分配的因素分層的 Cox 比例風險模型用于估計 HR，iDFS 報告了雙側 95% RCI，RFS 和 OS 報告了 95% CI。
選擇
在第五次中期分析（58% 的信息時間，113 次 iDFS 事件）中，鉑類與卡培他濱的 HR = 1.09（95% RCI，0.62 至 1.90）（附錄圖 A1)，3 級和 4 級毒性在鉑組中更為常見。由于條件效力較低 (6%)，在 2021 年 3 月 19 日的例會上，數據和安全監測委員會建議停止試驗，因為進一步的累積不太可能顯示鉑金組的非劣效性或優越性。本報告的數據截止日期為 2021 年 4 月 7 日。
2016 年 6 月至 2021 年 3 月期間共招募了 410 名患者（圖 1）) 和 308 (78%) 有基礎亞型 TNBC（主要分析人群）。研究組平衡良好（表 1）。診斷時，大多數腫瘤為高級別、cT2 和 cN0/N1；手術時，大部分殘留腫瘤為ypT1-2N0（中位殘留乳腺腫瘤直徑2.5 cm，四分位距：1.6-4.1 cm）。手術和治療開始之間的中位間隔為 126 天（四分位距：103-149 天，范圍 35-201 天）。在隨機分配到鉑類的患者中，88% 接受卡鉑，12% 接受順鉑。
功效
中位隨訪 20 個月后，308 名基底亞型 TNBC 患者發生 120 次 iDFS 事件（占總信息的 61%）（93 例遠處復發，15 例局部復發，5 例未復發的浸潤性第二原發癌，7 例死亡）無復發或第二原發癌）。308 名接受鉑類治療的基礎亞型 TNBC 患者的 3 年 iDFS 為 42%（95% CI，30 至 53），而卡培他濱為 49%（95% CI，39 至 59）（表 2，圖 2A））。鉑與卡培他濱的 iDFS HR 為 1.06（95% RCI，0.62 至 1.81）。沒有臨床因素確定受益于鉑的患者子集（附錄表 A1，僅在線）。鉑類組的 3 年 RFS 為 46%（95% CI，35 至 57），卡培他濱組為 49%（95% CI，39 至 59）（HR = 0.99；95% CI，0.67 至 1.45，表2，圖3A）。鉑類組的 3 年 OS 為 58%（95% CI，45 至 68），卡培他濱組為 66%（95% CI，56 至 74）（HR = 1.13，95% CI，0.71 至 1.79，表2，圖3B）。
iDFS 的 Kaplan-Meier 估計。與非基礎亞型患者相比，無論治療組如何，具有基礎亞型 TNBC 的三年 iDFS（A）患者在兩組中相似，（B 和 C）具有基礎亞型 TNBC 的患者預后較差（更差的 iDFS）。(B) 非基礎亞型 TNBC 患者在接受卡培他濱治療時似乎比用鉑類藥物治療時具有更好的 iDFS，但這一發現沒有統計學意義。HR，風險比；iDFS，侵襲性無病生存；RCI，重復CI；TNBC，三陰性乳腺癌。
RFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 估計。基礎亞型三陰性乳腺癌患者的三年 (A) RFS 和 (B) OS 在兩個治療組中相似，并且低于最初的預期。HR，風險比；OS，總生存期；RFS，無復發生存。
在 88 名非基礎亞型 TNBC 患者（占總患者的 22%）中，發生了 24 起 iDFS 事件（19 次遠處復發，2 名無復發浸潤性第二原發癌，3 人死亡無復發或第二原發癌）。接受鉑類藥物治療的患者的 3 年 iDFS 為 46%（95% CI，25 至 65），而卡培他濱為 69%（95% CI，45 至 83）；鉑與卡培他濱的 HR 為 1.94（95% CI，0.69 至 5.45）（表 2，圖 2B）。基礎亞型 TNBC 患者的 iDFS 比非基礎亞型 TNBC 患者更差（HR = 1.71；95% CI，1.10 至 2.67）（圖 2C））。
不良事件
兩個治療組的不良事件特征與這些藥物的已知毒性一致（表 3）。卡培他濱的常見毒性包括骨髓抑制、惡心、腹瀉和掌跖紅腫；骨髓抑制和惡心是鉑最常見的毒性。兩組的周圍感覺神經病變發生率相似。
盡管兩組間的總體毒性發生率相似，但與卡培他濱（15%；95% CI，20 至 33）相比，鉑類藥物的 3 級和 4 級毒性（主要是貧血和白細胞減少癥）發生率更高（26%；95% CI，20 至 33）。 10 至 21）。未觀察到 5 級毒性；轉移性癌癥進展是大多數患者的死亡原因。在研究期間，8 名患者發生了第二原發癌癥（與治療無關）。
藥物暴露和停藥
在 368 名停止研究治療的患者中，82% 的患者完成了四個周期的鉑類藥物，79% 的患者完成了六個周期的卡培他濱。鉑類藥物的劑量減少更為頻繁（附錄表 A2，僅在線）。早期停止治療的主要原因是卡培他濱的疾病進展和鉑類藥物的不良事件（圖 1））。
選擇
盡管有臨床前和臨床數據支持的合理假設，但 EA1131 表明，輔助鉑類藥物在改善 NAC 后殘留 TNBC 患者的 iDFS 方面不太可能不劣于或優于卡培他濱。此外，無論治療組如何，在該高危人群中觀察到的事件發生率遠高于預期。
在臨床試驗中，將鉑類藥物添加到含蒽環類和紫杉烷的 NAC 中用于 TNBC 一直顯示 pCR 率增加。19 , 20 , 30出于這個原因，許多腫瘤學家已在 NAC 方案中加入鉑類藥物。然而，這些新輔助試驗不足以解決無事件生存或 OS 益處，并且報告添加鉑后毒性率增加。雖然達到 pCR 的個體患者預后更好，但 pCR 的改善與長期結果的改善之間的關聯很弱。重要的是，導致長期結果改善所需的 pCR 改善程度仍不清楚。31鑒于這些限制，EA1131 旨在解決輔助鉑類藥物在預計具有較高殘留風險的患者群體中的作用（手術時侵襲性 RD ≥ 1 cm 的患者），從而避免那些對化療高度敏感的疾病增加毒性的前期鉑治療。不幸的是，EA1131 結果顯示鉑類藥物具有更嚴重的毒性，并且并不比卡培他濱更有效。
這些結果可能有多種解釋。對于大多數 TNBC 患者，鉑類藥物在轉移性環境中似乎沒有提供不同的益處。III 期 TNBC 試驗32將轉移性 TNBC 患者隨機分配至一線卡鉑或多西他賽。有種系BRCA1/2突變的患者對卡鉑的反應率有所提高，但對于沒有BRCA1/2 的患者突變，卡鉑并不優于多西他賽，無論基礎亞型或同源重組缺陷 (HRD) 評分（腫瘤基因組不穩定性的三個獨立的基于 DNA 的測量的未加權總和 [雜合性丟失、端粒等位基因失衡和大規模過渡]）。轉移性 TNBC 缺乏差異反應的一個可能解釋是，與原發腫瘤相比，與同源重組功能缺陷相關的BRCA1/2基因甲基化在轉移性腫瘤中減少。33然后可以想象，NAC 后的 RD 可以在功能上反映轉移性疾病的基因組或表觀基因組構成，這可以解釋為什么鉑類藥物在術后情況下并不比其他藥物更有效。然而，鉑類藥物與其他化療藥物聯合在新輔助治療中（就 pCR 而言）仍然有效，因為對 DNA 損傷藥物更敏感的腫瘤可能會獲得更高的 pCR 頻率，因此將被排除在 EA1131 之外。同時，最近報道的 TBCRC030 II 期試驗表明，無論 HRD 評分如何，NAC 與單藥紫杉醇或順鉑在 TNBC 患者中的 pCR 率沒有差異。34這些數據與其他試驗一致，這些試驗表明 HRD 不能預測新輔助治療中對特定化療的反應。19 , 30這表明 HRD 是檢測同源重組功能缺陷的不完美生物標志物，并且在轉移性或新輔助治療中預先暴露于不同的化療藥物（臨床前模型中未考慮）可能仍會導致同源重組的潛在克隆選擇殘留腫瘤中的重組能力強的細胞。
在 EA1131 中，為了快速優化治療同時最大限度地降低毒性，我們選擇了復發風險最高的患者：基礎亞型（所有 EA1131 參與者的 78%）和 NAC 完成后的 RD。無論接受何種治療，基礎亞型 TNBC 患者的復發風險均高于之前在其他治療升級臨床試驗中報告的9、19、20。這與 GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01 試驗預先計劃的分析一致，表明在非基礎表型中，輔助卡培他濱對 DFS 的改善更大。35
EA1131 和 CREATE-X 試驗9之間的長期結果差異可能部分由患者選擇的差異來解釋：42% 的 CREATE-X 9參與者對 NAC 有顯著的治療反應，研究開始時 RD 量要少得多。此外，EA1131 包括多樣化的（美國）人群（70% 的參與者是白人、20% 的黑人和 10% 的西班牙裔，而不是 CREATE-X 9 中的 100% 亞洲人），這也可以解釋卡培他濱耐受性的預期差異并且需要調整劑量。22
治療周期數和治療開始時間可能對兩個研究組觀察到的結果產生負面影響。同時，盡管 EA1131 允許的卡培他濱周期數少于 CREATE-X，9我們預計鉑類或卡培他濱組中允許的周期數更多，從毒性的角度來看，已經接受 NAC 治療的患者是不可行的。協議治療開始的中位時間（126 天）也可能導致 EA1131 中觀察到的不良結果，36盡管 CREATE-X 允許治療在手術后 120 天開始（實際數據未報告）。盡管如此，EA1131 的結果強調了對高風險患者隊列更好策略的迫切和未滿足的需求。
EA1131 提供了一個注釋豐富的生物庫，以探索和開發在這種情況下未來新藥物臨床試驗的進一步假設。RD 中的計劃研究將評估基因組標記、基因表達、免疫標記、循環標記，包括對循環腫瘤細胞和無細胞 DNA (cfDNA) 以及BRCA突變狀態的分析。這些計劃中的研究可能幫助我們確定特定的高危患者亞群，那些可能從系統干預中受益的患者，并提供早期證據表明 TNBC 中 NAC 后 RD 治療的臨床獲益（術后 cfDNA 陽性識別高風險的潛在作用） NAC 37后 TNBC 的風險隊列）。目前，兩項計劃在 NAC 完成后殘留 TNBC 患者中進行的輔助臨床試驗將使用 cfDNA 陽性作為術后患者選擇和/或治療分配的綜合生物標志物：ASPRIA，sacituzumab govitecan-hziy 和 atezolizumab 的 II 期試驗，以及 PERSEVERE ，一項 II 期隨機試驗，將根據 cfDNA 陽性對患者進行分層，并為他們分配與患者腫瘤基因組測序相匹配的術后靶向治療。
EA1131 測試了鉑類藥物作為 NAC 后殘留基礎亞型 TNBC 的差異益處的假設。我們的結果表明，無論內在亞型如何，都不太可能獲益。因此，這些發現對臨床實踐產生了直接影響。因此，這些發現對臨床實踐具有直接影響，因為它們應該阻止在臨床試驗之外的 NAC 后殘留 TNBC 患者中輔助使用鉑類藥物。只有少數其他評估鉑在 TNBC 中的作用的試驗將生存作為主要目標，例如 NRG BR-003（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT02488967)，一項計劃于 2021 年完成累積的 III 期隨機試驗，該試驗測試在未接受化療的病理分期 II 或 III 期 TNBC 患者中，將卡鉑添加到術后含蒽環類和紫杉類的化療中。目前，在未經選擇的 TNBC 患者中使用輔助鉑類藥物仍在研究中，卡培他濱仍然是標準療法。最后，EA1131 為下一代研究奠定了重要的基礎，以滿足高風險 TNBC 患者對更積極有效的治療的迫切需求。
(責任編輯：香港祺昌藥業)
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