跨癌腫新輔助治療異同之處

各癌種臨床研究的進程存在共通和迥異，源于生物學特性的差異。打破癌種的界限、跨學科綜合評價不同癌種在同一治療模式下的內在規律和關鍵節點，有利于啟發我們根據腫瘤的發生、發展特點及其治療特征探索最佳治療模式，為不同學科的腫瘤臨床研究和實踐提供相互借鑒和啟發的平臺。

新輔助治療在腫瘤的臨床實踐和研究探索中備受關注，各領域臨床試驗相繼開展，CSCO 青委在該領域進行了跨癌腫的探索和討論，圍繞同一個問題，分享各自的經驗。

分論

1、頭頸部鱗癌

頭頸部鱗癌的特殊解剖結構決定了其器官功能保留的重要性。由于頭頸部鱗癌治療失敗模式主要是局部復發而非遠處轉移，患者對術后輔助化療耐受性較差，術后輔助化療作用有限。幸運的是，頭頸部鱗癌對化療敏感性較高且化放療存在協同作用，奠定了新輔助化療在檢驗腫瘤生物學特性、制定術后局部治療方案等方面的基礎。

RTOG 91-11 研究 [1] 入組 547 例局部晚期喉癌患者（去除侵犯甲狀軟骨或舌根超過 1cm 的 T4 期，因此類患者從放療的獲益有限），隨機分組至同期放化療加順鉑增敏組、新輔助序貫化放療組和單純放療組，2 年保喉率分別為 88%、75%、70%，2 年局控率分別為 80%、64%、58%；而長期隨訪數據顯示，三組的 5 年保喉率差別顯著（83.6%、70.8%、65.8%），但 5 年 OS 無差別（55.1%、58.1%、53.8%）。

雖然 2006 年的 ASCO 指南推薦同期化放療作為局部晚期喉癌的器官保留手段，但仍需嚴格把握適應癥、避免過度治療。Machtay 等 [2] 分析了 3 項 RTOG 研究，結果顯示同期放化療導致了 43% 的嚴重遠期毒性，其中 28% 的咽喉部功能障礙及 13% 的鼻飼管依賴，說明較高的保喉率并未實現器官功能的保留。

針對局部晚期下咽癌的 EORTC 24891 研究 [3]，因考慮到下咽癌治療失敗的模式有局部復發和遠處轉移，故嚴格限制僅達到完全緩解的患者接受根治性放療，其 3 年器官保留率 42%，但兩組的 3 年生存率、5 年總生存率均無明顯差別（分別為 57% vs 43%、 38.0% vs 32.6%），遠處轉移率亦無統計學差異（28.0% vs 36.2%）。上述兩項研究表明，不能為了追求器官保留而忽略了器官功能保留，更需重視患者的長期生存獲益。

2009 年，Yoann Pointreau 等 [4] 對比了 TPF 和 PF 方案在局部晚期喉癌和下咽癌患者中的療效，初步證明了 TPF 強化方案可以提高器官保留率，但并未優于同期放化療，亦未轉換為生存的改善。強化化療聯合放療所導致的遠期毒性再次使研究者們思考是否考慮加用靶向藥物降低毒性、同時保留器官功能、提高生存？

2013 年 TREMPLIN 研究 [5] 入組局部晚期喉癌和下咽癌患者，接受 3 周期 TPF 方案后隨機分組至放療聯合西妥昔單抗組或放療聯合順鉑組，兩組的保喉率和喉功能保留率無明顯差別（分別為 93% vs 95%、82% vs 87%），3 年總生存也未見差異（73% vs 75%）；但是西妥昔單抗組的耐受性和安全性方面具有明顯優勢，是否能夠明顯改善生存尚無定論。總體來看，頭頸部鱗癌新輔助放化療模式的重點在于篩選適宜人群，以最大限度達到器官功能保留和生存延長。

2、骨肉瘤

骨肉瘤分型復雜，高度惡性，目前標準治療方案是“新輔助化療——手術——輔助化療”。其中新輔助化療可增加保肢率、改善患者生活質量，同時降低復發風險，但研究 [6] 表明新輔助化療并不能在輔助化療的基礎上進一步延長生存。是否能夠通過改善化療方案來增加生存獲益？

Goorin 等 [7] 的研究認為 IFO 聯合 VP-16 可作為術前誘導化療方案，然而 Zalupski 等 [8] 發現聯用 IFO 并未在原有的化療方案基礎上改善生存。Marina 等 [9] 進行了一項迄今為止有關骨肉瘤最大的臨床試驗，通過評估腫瘤壞死率決定術后 MAP+ 干擾素維持治療或 MAP+IFO 治療；最終數據分析值得期待。

除了給藥方案的不同，給藥劑量和途徑的改變是否能夠改善生存？2014 年， meta 分析 [10] 提示劑量增加不能改善患者的 5 年 DFS、OS，但在一定程度上可降低局部復發風險、提高組織學應答率。組織學反應主要體現在腫瘤細胞壞死率（TNR）上，最常使用的評價系統是 Huvos 系統，目前的臨床研究多將 TNR>90% 認為腫瘤組織學反應良好。

但 Lewis 等學者 [11] 的研究發現新輔助化療后即使達到了良好的 TNR，但是患者的 DFS、OS 并未獲益；由此質疑 TNR 作為新輔助化療療效評估的替代指標。而 Xin Li 等 [12] 認為，若 90% 作為 TNR 評價療效指標，無法準確評估患者的生存獲益；建議將 TNR 分界值定在 70%。

目前骨肉瘤的新輔助化療和輔助化療可使患者達到 60-70% 的無病生存率，但療效似乎已到平臺期。隨著分子靶向研究的開展，針對骨肉瘤的治療需要開發新的分子靶向藥物及免疫治療藥物，在生物標志物的指導下篩選獲益人群，進一步提高患者的總體生存。

3、乳腺癌

目前尚無證據明確新輔助治療在乳腺癌患者中的價值。故乳腺癌新輔助治療的探索主要在于如何通過不同的治療方案和療程提高療效、改善生存。Liedtke 等 [13] 發現三陰性乳腺癌（TNBC）患者的 pCR 率高于非三陰性患者（22% vs 11%），但其 3 年 DFS、OS 偏低；而在 pCR 患者的總生存優于非 pCR 者。

GeparTrio 研究 [14-16] 根據 2 個療程 TAC 后的不同療效，將 CR/PR 者隨機分組再行 4-6 療程的 TAC 治療，SD 患者隨機分組至 4 療程 NX 方案或 4 療程 TAC 方案，結果提示組內的 pCR 率無差異，但 TAC 8 療程的患者其 DFS、OS 有延長趨勢，接受 NX 方案 4 療程的患者其 DFS 有顯著延長。由此可見，不同分子分型的患者對相同治療方案的 pCR 率不同；同一分子分型的患者對不同化療方案的 pCR 率也有不同；而同一分子分型的患者接受相同化療方案后根據療效引導調整方案，可以改善 DFS 和 OS。

靶向藥物在新輔助治療中又起著怎樣的作用呢？在同為 HER2+ 的局部晚期乳腺癌（LABC）中 [17]，P-FEC+H 組的 pCR 率顯著高于 P-FEC 組（66.7% vs 25%，p=0.02），證實了靶向治療在 HER2+ LABC 患者中的重要作用。Soley Bayraktar 等[18] 進一步回顧性分析了靶向藥物聯合不同化療方案在 HER2+ LABC 患者中的不同療效，結果提示 PH-FECH 組較 TCH 組有更高的 pCR 率（60.6% vs 43.3%，p=0.016），且有效轉化為 3 年無復發生存（RFS）（93% vs 71%）、3 年總生存（96% vs 86%）的獲益。

而 ML22770 研究探索了靶向藥物聯合相同化療方案在不同給藥間隔情況下對 pCR 的影響，初步數據顯示 wPCH 方案的 pCR 率高于 3wPCH 方案，但生存數據尚未報告。由此可見，是否進行靶向治療、靶向治療聯合不同化療方案及不同時機均會對 pCR 率和生存有顯著影響。

2014 年，GeparSixto 研究 [19] 發現在 TNBC 的新輔助化療中，TA+ 靶向藥物 + 卡鉑組比不加卡鉑組明顯提高 pCR 率（53.2% vs 36.9%），但在 HER2+ 患者中，兩組的 pCR 無顯著差異。這一結果提示不同分子亞型的乳腺癌中是否存在相同的敏感指標、在治療前便能有效預測 pCR 率？

Makiko 等 [20] 對此進行了探索。結果提示，TNBC 和 HER2+ 乳腺癌比 HER2 陰性乳腺癌有較高的 pCR 率（32%，21%，7%）；其中，腫瘤淋巴細胞浸潤評分（tumor-infiltrating lymphocyte score, TIL score）較高和腫瘤細胞壞死率（tumor cell apoptosis score）較高的 TNBC 患者中，分別有 37% 和 47% 達到 pCR，HER2+ 乳腺癌患者中各有 30% 和 25% 達到 pCR，均遠高于 HER2 陰性乳腺癌患者（13%、0%）。盡管該研究結果僅限于試驗階段，但它為如何在治療前根據腫瘤病理學特性預測有效性及生存獲益提供了良好的思路。

此外，Kenji Tamura 等在 2014 年 ASCO（Abstract 1017）報道了 CP-CEF 組在 TNBC 患者中的 pCR 率顯著高于 P-CEF 組患者（61.2% vs 26.3%，p=0.003），通過再次檢測 46 位患者的腫瘤標本發現，pCR 患者中有 45.0% 出現 EGFR 表達，CP-CEF 組中有 63.8% 出現 EGFR 表達，提示 EGFR 表達能夠在治療前預測 TNBC 對卡鉑的敏感性。TIL 和 EGFR 表達，分別來自腫瘤間質和腫瘤組織，代表著完全不同的生物學特性，卻均在一定程度上與 pCR 率相關；這使得我們不禁發問，什么是敏感性？pCR、DFS、OS 能體現敏感性的本質嗎？

不同研究對 pCR 定義各有不同，嚴重影響了 pCR 對于生存獲益的解讀，von Minckwitz 等 [21] 總結了一項 TA 為基礎的新輔助化療方案的薈萃分析，將 pCR 統一定義為在乳腺和腋窩均未找到浸潤和導管內癌殘留。分析顯示，pCR 與 TA 療程、劑量、是否加入曲妥珠單抗等成正相關，但與曲妥珠單抗用藥療程無相關；且 pCR 在 HER2 陰性及 ER/PR 陽性的 LABC 中最低，不能代表該亞組人群的預后，而在 HER2+ 陽性患者中 pCR 不能有效轉換為生存獲益。

該研究結果再次證明腫瘤生物學行為在不同的分子分型、治療方案下有所不同，我們尚需深入分析其內在規律、尋找敏感指標，為實現個體化治療提供更多證據。


(責任編輯：香港祺昌藥業)