非小細胞肺癌三線及四線治療之全面概述

摘要

非小細胞肺癌（NSCLC）的治療由于針對患者量體裁衣靶向治療選擇的出現，以及根據疾病臨床特征和病理特征進行個體化治療策略的使用，大大提高了有效性。在非鱗癌的非小細胞肺癌中，一些著名藥物，如培美曲塞以及貝伐單抗等等，都大大增加了一線治療的生存率。

培美曲塞和厄洛替尼的維持治療也大大增加了進展期疾病的無進展生存。在二線治療當中，培美曲塞相對于多西他賽而言可以大大提高非鱗癌非小細胞肺癌的生存，同時厄洛替尼在從未接受過 EGF 受體抑制劑的患者中，有效率要高于最佳支持治療。

盡管一線及二線的治療要優于最佳支持治療這個結論已被充分證明，但三線以上的治療選擇目前仍存在爭議。本文正是全面總結了這些治療方式的概況。

背景

近年來，非小細胞肺癌（NSCLC）的治療由于針對患者量體裁衣的靶向治療選擇的出現，以及根據疾病臨床特征和病理特征而進行個體化治療策略的使用，大大提高了有效性。在非鱗癌的非小細胞肺癌中，無論是培美曲塞為基礎聯合鉑類的化療，還是二藥聯合化療聯合貝伐單抗（一種 VEGF 抑制劑）的治療都相對傳統標準化療而言顯著提高了患者的總生存。

根據腫瘤的生物學特征，幾項有關非小細胞肺癌患者 EGFR 突變或者其他臨床特征的研究都證實了：當腫瘤存在類似的突變激活時，采用 EGFR 抑制劑作為一線治療相對于標準化療更為有效。

研究進一步的努力目標就是增加疾病控制率，隨后通過維持治療的管理來改善患者的生活質量和總體生存。在疾病進展期的患者中，培美曲塞和厄洛替尼相對于傳統二線治療方式而言，都可以使患者的無進展生存延長。

二線治療也同樣增加了治療的有效性和耐受性。特別要指出的是，Hanna 教授等在匯報中指出，二線培美曲塞治療相比多西他賽而言可以顯著地改善非鱗癌的非小細胞肺癌患者的生存，而同時有著更小的副作用。最終發現，在之前沒有接受過 EGFR 抑制劑的患者當中，厄洛替尼相比最佳支持治療而言可以有效地改善生存，而這與疾病的臨床病例特征無關。

盡管客觀緩解率仍然很低，類似的進展也已經使得患者的生存延長，而且能夠保持很好的身體狀態，從而具備接受進一步治療的機會和條件。Murillo 和 Koeller 在一項回顧性研究中確認了這樣的趨勢，匯報指出在臨床試驗當中大約 42% 的患者都接受了三線或四線的化療。

進展期非小細胞肺癌系統治療的最終目標是改善生存以及生活質量。盡管一線和二線的治療要優于最佳支持治療這個結論已經充分地被證明了，但三線以上的治療選擇目前仍存在爭議。

方法

這篇文章系統性地概述了從 2003 年 1 月到 2013 年 6 月綜合治療的進展。相關的文章都是有關于三線及四線等治療的文章。為了檢索這方面的所有信息。

我們采用了一系列的數據庫，如 PubMed，Cochrane 圖書館，美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會發表摘要，歐洲腫瘤醫學會（ESMO）大會發表摘要以及國際肺癌學會（IASLC）大會發表摘要等等，檢索的關鍵詞采用的是“化療”、“靶向治療”、“非小細胞肺癌”、“三線治療”等，每一個關鍵詞都匹配上“臨床試驗”。

一．化療藥物

三線化療的臨床經驗一般是由一些單中心小樣本的研究呈現的，而這些研究大多的特點是，患者盡管既往接受了很多種類的治療，但是仍然有著較好的身體狀況。幾項研究都是針對這樣的病人進行含鉑方案或者不含鉑方案的化療，而另外一些研究試圖探索單藥化療在三線治療中的意義。

就大多數而言，這些接受一線含卡鉑或順鉑化療后仍然身體狀況較好的患者，接下來還是接受的含鉑方案的化療。（表 1）

表 1. 三線化療的臨床經驗

研究 (時間)	試驗類型	方案	病例數 (n)	3/4度毒性反應 (%)	反應率 (%)	OS   (月)
Syed et al.(2003)	Retrospective analysis	Cisplatin + epirubicin +   fluorouracil	11	Febrile neuropenia, anemia,   mucositis (36)	18	NR
Eyll et al.(2005)	Phase II	Cisplatin + gemcitabine	54	NR	17	13.7
Ho (2005)	Phase II	Cisplatin + UFT	38	Leukopenia (5)	NR	67% (at 1 year)
Ando et al.(2005)	Phase I–II	Vinorelbine + gemcitabine	20	Neutropenia, liver toxicity,   vascular toxicity (40)	0	6.8
Berghmans et al. (2008)	Phase II	Mytomicin-C + vinorelbine	65	Leukopenia,   thrombocytopenia, hepatic toxicity (47)	10	7.1
Petrioli et al.(2003)	Phase II	Weekly low-dose docetaxel	26	Neutropenia, anemia, rash   (31)	23	7
Morgenszternet al. (2005)	Retrospectve analysis	Docetaxel or gemcitabine	33	NR	0	10.1
Ono et al.(2010)	Retrospectve analysis	S-1	35	Anemia, neutropenia,   gastrointestinal toxicity (31)	6	7
Sun et al.(2009)	Retrospectve analysis	Pemetrexed	100†	1 death due to pneumonia,   fatigue, neutropenia (6)	12	12.8
Chang et al.(2010)	Retrospectve analysis	Pemetrexed	110	1 death due to pneumonia,   edema, neutropenia (3)	16	11.6
Lee et al.(2010)	Retrospectve analysis	Pemetrexed	95	4 deaths due to sepsis,   pneumonia, vascular toxicity (29)	7	12.7
Matsubara et al. (2013)	Phase II	Irinotecan	32	Neutropenia (22)	19	10.4
Harada et al.(2013)	Phase II	Amrubicin	41	Neutropenia (68), febrile   neutropenia (17), anemia (12)	10	12.6
Kontopodis et al. (2013)	Phase II	Vinorelbine (metronomic)	46	Neutropenia (24), febrile   neutropenia (11), fatigue (11)	11	9.4

類似的研究匯報的總體客觀緩解率（RR）大約為 17-18%。在毒性反應方面，Syed 教授等采用的是順鉑 / 表柔比星 / 氟尿嘧啶的方案，發現大約 33% 的患者中都出現了 3/4 度血液系統毒性和黏膜炎，而這些不良反應是劑量限制型的。而在 Ho 的采用順鉑 / 替加氟 / 尿嘧啶的治療經驗當中，只有 2 例患者（5%）出現了 3/4 度的白細胞減少。

在 Eyll 等采用順鉑 / 吉西他濱治療的研究當中沒有發現毒性反應的記錄。

在兩項其他的臨床試驗當中，在之前采用含鉑方案的一線治療，以及紫杉烷作為二線化療之后，采用的是不含鉑的方案，如長春瑞濱聯合吉西他濱或絲裂霉素 C 等方案。盡管研究的設計和藥物的使用存在差異，兩項研究都因為 40% 的患者出現了 3/4 度的不良反應，以及 2 例可能為治療相關的死亡，從而沒能進行下去，Berghmans 教授匯報指出。

兩項研究的客觀緩解率為 0% 到 10% 不等，中位的進展前時間（TTP）以及總生存（OS）大約分別是 3 個月以及 7 個月。

在嘗試改善生存和降低毒性的過程當中，其他學者試圖探索采用非交叉耐藥的單藥化療進行三線治療的方式。特別的是，Petrioli 教授等采用每周低劑量多西他賽（25mg/m2）的治療方式，獲得了在治療依從性方面非常有趣的結果；毒性反應是相對溫和的，以及客觀緩解率達 23%，中位的 TTP 以及 OS 分別為 4 個月和 7 個月。

在 Morgensztern 教授等的研究當中大多數的患者都采用的是多西他賽藥物的化療，其中 33 例中的 24 例采用的是紫杉烷，其他 9 例采用的是單藥吉西他濱的治療。作者只匯報了有效的結果，沒有觀察到腫瘤緩解，但是在 13 例（40%）的患者中都是疾病穩定狀態（SD），中位的 TTP 和 OS 分別為 2.5 個月以及大約 10 個月。

S-1 是一種口服的氟尿嘧啶，是由 Ono 教授等進行亞洲非小細胞肺癌的三線治療研究時所采用的。血液系統毒性反應輕微，只有分別 1 例及 2 例 3/4 度中性粒細胞減少以及貧血；在 9 例患者（26%）中出現了 3 度的胃腸道反應，從而使化療暫停或者減量。在有效率方面，作者匯報的客觀緩解率只有 5.7%，中位生存時間為 7 個月。

在 2004 年，Hanna 教授等就他們的隨機臨床試驗發表了最終的結果，這項研究是對比培美曲塞以及多西他賽在二線治療中的效果。盡管在生存方面沒有發現任何差異，培美曲塞似乎在非鱗癌的非小細胞肺癌患者中的有效率更高。

于是，在同年，Pujol 教授等匯報了研究后的治療經驗，其中 48% 的之前接受過培美曲塞治療的患者進入了三線治療環節，大多采用的是多西他賽（32%），而對照組是之前采用過吉非替尼，吉西他濱以及長春瑞濱的患者。

包括毒性反應方面的數據都在結果中進行了呈現，有趣的是，在進行培美曲塞治療之后，那些沒有接受后續治療的患者中位 OS 大約為 6 個月，而進行了 3 線治療的患者 OS 為 19 個月。相似的是，之前采用多西他賽進行三線治療的患者，如之后僅采用最佳支持治療，那么 OS 只有大約 5 個月，而如果在后續繼續采用進一步升級治療的患者中位生存達 11 個月。（表 2）

表 2. 培美曲塞對比多西他賽的試驗后分析

治療方式	培美曲塞組			多西他賽組
	患者 (%)	中位生存 (月)		患者 (%)	中位生存（月)
Number of post-study   chemotherapies	139 (52.4)		6.2	169 (61.2)	5.0
Post-study docetaxel   therapies	85 (31.1)		9.6	11 (4.0)	10.1
Other post-study   chemotherapies	41 (15.5)		10.6	96 (34.8)	11.2

 

三項回顧性研究都評估了培美曲塞在進行了多種治療的亞洲進展期非小細胞肺癌患者中的應用價值，在不考慮組織類型的情況下。在每項臨床經驗當中，患者都平均進行了 3 到 4 周期的治療，盡管血液及非血液性毒性反應比較輕微，每項研究中仍報道了 3 到 4 例由肺炎導致的治療相關性死亡。

治療獲得的總體客觀緩解率由 7% 到 16% 不等，平均 PFS 和 OS 分別大致為 4 個月以及 12 個月。這個結果可能要歸因于患者的特點和選擇問題；事實上，大多數入組的患者都是女性非鱗癌非小細胞肺癌患者。

有趣的是，盡管采用多因素分析沒有發現在腫瘤胸苷酸合成酶表達以及預后之間的關系，Chang 教授等也發現了一些臨床參數，諸如較差的一般狀況或者吸煙史可能預示不良預后。近期，Matsubara 教授等就一項 II 期臨床試驗的結果發表了一項結論性的數據。

在這項實驗中，接受兩種或者兩種以上藥物方案的治療后的難治型患者接受了每周伊立替康的方案作為解救治療的方式。在 32 個入組的患者當中，6 例（19%）獲得了部分緩解（PR），19 例（59%）獲得了疾病穩定（SD），總體的疾病控制率 DCR 為 78%；PFS 和 OS 分別為 4 個月以及 10.4 個月。

唯一的 3/4 度不良反應就是中性粒細胞減少，這在 7 例患者中都有出現（22%），但是沒有發現任何治療相關性死亡事件。在同年，Harada 教授等匯報了他們在 41 例接受多種治療的非小細胞肺癌患者中氨柔比星的治療經驗。每例患者平均進行了 2 個周期化療，結果 4 例患者（10%）出現 PR，21 例（51%）疾病穩定；中位PFS 及 OS 分別為 3 個月和 12.6 個月。

最嚴重的毒性反應就是血液系統的，特別是 3/4 度中性粒細胞減少（68%）、發熱性中性粒細胞減少（17%）、貧血（12%）以及血小板減少癥等。

最終，Kontopodis 教授等研究了 46 例規律給藥的長春瑞濱的效果（50mg 每周三次），將此作為三線或四線化療方案。其中 5 例（11%）達到了 PR，9 例患者（20%）為 SD，3/4 度血液性不良反應包括 11 例患者的中性粒細胞減少（24%）以及 5 例患者（11%）出現發熱性中性粒細胞減少。最常見的非血液性毒性反應是乏力，這在 5 例患者中出現。


(責任編輯：香港祺昌藥業)