制藥巨頭默沙東(Merck & Co)PD- 1 免疫療法 Keytruda(pembrolizumab)近日在美國監管方面傳來特大喜訊。美國食品和藥物管理局(FDA)已批準 Keytruda 治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)方面 2 個新的適應癥，具體為：
(1)一線治療方面：用于不適合含順鉑(cisplatin)化療方案的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)患者，該適應癥是基于腫瘤緩解率和緩解持續時間加速批準;
(2)二線治療方面：用于接受含鉑化療期間或化療后病情進展、或接受含鉑化療新輔助治療(neoadjuvant)或輔助治療(adjuvant)12 個月內病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)患者。用于上述 2 個適應癥時，Keytruda 獲批的用藥方案均為作為單藥療法每三周一次靜脈輸注固定劑量 200mg，直至病情進展或不可接受的毒性，在病情無進展的患者中最多治療 24 個月。
值得一提的是，Keytruda 是唯一一種在含鉑化療失敗的晚期尿路上皮癌(UC)患者群體中顯著提高總生存期(OS)的 PD-1/PD-L1 免疫療法。
Keytruda 用于一線治療：
FDA批準 Keytruda 單藥療法用于一線治療，是基于一項多中心、開放標簽、單組 II 期臨床研究 KEYNOTE-052 的數據。該研究在 370 例不適合含順鉑(cisplatin)化療方案治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)患者中開展，伴發自身免疫性疾病或需要免疫抑制治療的其他疾病的患者被排除在研究之外。該研究調查了 Keytruda 作為一種單藥療法用于一線治療的療效和安全性。研究中，患者治療直至不可接受的毒性或疾病進展，在病情無進展的患者中可以治療長達 24 個月。該研究的主要療效指標為客觀緩解率(ORR)和緩解持續時間(DOR)，由一個獨立的放射學審查委員會采用實體瘤療效評價標準 1.1(RECIST 1.1)進行評價。
療效分析數據顯示，Keytruda 用于一線治療的客觀緩解率(ORR)為 29%(95%CI：24，34)，完全緩解率(CR)為 7%，部分緩解率(PR)為 22%。中位隨訪 7.8 個月的數據顯示，中位緩解持續時間尚未達到(DOR 范圍 1.4+ 個月至 17.8+ 個月)。
該研究中，因不良反應導致的 Keytruda 停藥率為 11%。最常見的不良反應(發生于≥20% 的患者中)包括疲勞(38%)、骨骼肌疼痛(24%)、胃口下降(22%)、便秘(21%)、皮疹(21)和腹瀉(20%)。18 例患者(占比 5%)死于疾病進展以外的原因。5 例(占比 1.4%)因發生敗血癥死亡，3 例(占比 0.8%)因發生肺炎死亡。22% 的患者因不良反應導致 Keytruda 治療中斷，最常見(≥1%)的為肝酶升高、腹瀉、泌尿道感染、急性腎損傷、疲勞、關節痛、肺炎。嚴重不良反應發生于 42% 的患者中，最常見的(≥2%)為尿路感染、血尿、急性腎損傷、肺炎和泌尿道感染。
Keytruda 用于二線治療：
FDA批準 Keytruda 單藥療法用于二線治療，是基于多中心、隨機、主動控制、關鍵性 III 期臨床研究 KEYNOTE-045 的數據。該研究在 542 例既往接受含鉑化療后病情進展或復發的轉移性或局部晚期、不可切除性尿路上皮癌(UC)患者中開展，伴發自身免疫性疾病或需要免疫抑制治療的其他疾病的患者被排除在研究之外。研究中，患者隨機分配至 Keytruda 單藥治療(n=270，200mg 劑量，每 3 周一次靜脈輸注)或研究者選擇的化療方案中的任意一種(均為靜脈輸注，包括：紫杉醇 [paclitaxel，175 mg/m2，n=84]，多西紫杉醇 [docetaxel，75 mg/m2，n=84]，長春氟寧 [vinflunine，320 mg/m2，n=87])，治療直至不可接受的毒性或疾病進展，在病情無進展的患者中可以治療長達 24 個月。該研究的主要療效指標為總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)，通過盲法獨立中央審查(BICR)根據 RECIST 1.1 評估;其他療效指標為客觀緩解率(ORR)和緩解持續時間(DOR)，通過 BICR 根據 RECIST 1.1 評估。
療效分析數據顯示，與化療相比，Keytruda 在總生存期(OS)方面表現出優越性。與化療相比，Keytruda 使死亡風險降低了 27%：Keytruda 治療組發生 155 次事件(57%)，化療組發生 179 次事件(66%)(HR=0.73，[95% CI： 0.59， 0.91]， p=0.004)。Keytruda 治療組中位總生存期為 10.3 個月(95%CI：8.0，11.8)，預計的 1 年生存率為 43.9%;化療組中位總生存期為 7.4 個月(95%CI：6.1，8.3)，預計的 1 年生存期為 30.7%。在 2016 年 10 月，獨立數據監測委員會(DMC)開展中期分析后認為 Keytruda 在總的研究人群中已達到了 OS 的優越性閾值，根據 DMC 的建議，該研究已提前終止。
無進展生存期(PFS)方面，Keytruda 治療組與化療組無統計學顯著差異性。Keytruda 治療組發生 218 次事件(81%)，化療組發生 219 次事件(81%)(HR=0.98 [95% CI： 0.81， 1.19]， p=0.833)。Keytruda 中位無進展生存期為 2.1 個月(95% CI： 2.0， 2.2)，化療組為 3.3 個月(95% CI： 2.3， 3.5)。
客觀緩解率方面，與化療組相比，Keytruda 治療組表現出顯著提高。Keytruda 治療組客觀緩解率為 21%(95% CI： 16， 27)，其中完全緩解率為 7%，部分緩解率為 14%;化療組完全緩解率為 11%(95% CI： 8， 16)，其中完全緩解率為 3%，部分緩解率為 8%，數據具有統計學顯著差異性(p=0.002)。
緩解持續時間(DOR)方面，中位隨訪 9.0 個月的數據顯示，Keytruda 治療組中位 DOR 尚未達到(范圍：1.6+ 個月至 15.6+ 個月)，化療組中位 DOR 為 4.3 個月(范圍：1.4+ 個月至 15.4+ 個月)。
安全性方面，Keytruda 治療組因不良反應導致的停藥率為 8%。導致 Keytruda 治療永久停藥的最常見不良反應為肺炎(1.9%)。不良反應導致的 Keytruda 治療中斷率為 20%，最常見的不良反應(≥1%)包括：尿路感染(1.5%)，腹瀉(1.5%)、結腸炎(1.1%)。與化療組相比，Keytruda 治療組最常見的不良反應(≥20%)包括：疲勞(38% vs 56%)，肌肉骨骼疼痛(32% vs 27%)，皮膚瘙癢(23% vs 6%)、食欲下降(21% vs 21%)，惡心(21% vs 29%)和皮疹(20% vs 13%)。Keytruda 治療組嚴重不良反應發生率為 39%，最常見的(≥2%)為尿路感染、肺炎、貧血、局限性肺炎。
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