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PD治療,更好的抗癌方式已經到來

????????2017-09-22 15:51???? ???? ????


 
  專家表示,PD-1/PD-L1抗體正在成為最好的抗癌藥,擁有廣闊的前景,參與這類新藥研發的中國公司百濟神州本月初在美國納斯達克成功上市就是很好的例證。然而,陳列平認為目前對腫瘤免疫逃逸機制的認識仍只是冰山一角,腫瘤免疫治療未來的發展方向不僅是從根本上替代化療和放療,甚至可能會替代一部分手術。
 
  其實早在100多年前,一位年輕的美國紐約骨科醫生威廉科利(William Coley)就開始利用人體自身的免疫系統治療癌癥。他發現用釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)感染患者的腫瘤組織,可以讓部分病人的腫瘤組織慢慢消退。這是因為腫瘤組織在感染鏈球菌后,能激活腫瘤組織附近的免疫系統,從而殺傷腫瘤細胞,因此人們將其稱為“科利毒素”。然而科利毒素有很高的二次感染風險以及會引起其他副作用,醫學權威機構對它心存芥蒂。1901年,當另一種更有效的癌癥治療方法——放射性療法出現后,人們很快忘記了科利的免疫療法。
 
  腫瘤免疫治療的曙光剛一出現,就墜入黑暗之中。此后的一百多年時間里,利用人體自身的免疫系統或通過調節人體免疫系統來殺傷腫瘤細胞的療法,一直處在腫瘤治療的邊緣。直到2013年年末,腫瘤免疫治療被《科學》雜志評選為年度十大科學突破之首,拉開了腫瘤免疫治療的大幕。2014年,制藥公司百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)與默克(Merck)的兩款 PD-1 抗體藥物相繼獲批上市,標志著免疫治療正式成為抗擊腫瘤的“主角”,癌癥治療已進入免疫治療時代。
 
 
  PD-1/PD-L1抗體治療腫瘤優勢何在
 
  耶魯大學腫瘤中心免疫學主任陳列平教授在1992年就提出了腫瘤微環境中存在“免疫逃逸關鍵分子”的假設。1999年至2002年間,他發現腫瘤細胞表面一個結構上相似于免疫球蛋白的分子B7-H1(又稱PD-L1),這是程序性死亡受體1(PD-1)的配體,他還發現該分子在腫瘤微環境中大量表達可抑制淋巴細胞對腫瘤的殺傷。接著,他發明了用抗體封閉PD-1/PD-L1結合來增強免疫反應,并在動物實驗中治療腫瘤成功,這些發現為目前抗免疫逃逸腫瘤治療方法奠定了理論和實踐的基礎。
 
  迄今為止,基于這個原理設計的用于阻斷PD-1和PD-L1結合的抗體治療(簡稱抗PD治療)已經在成千上萬的癌癥病人身上使用,并證實在十余種晚期癌癥,包括肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腦膠質瘤、結腸癌、何杰金氏淋巴瘤等有顯著療效,PD治療是目前最有效的免疫治療方法。
 
  除了PD治療,目前腫瘤免疫治療還包括腫瘤疫苗、細胞治療和CTLA-4抗體治療。
 
  腫瘤疫苗是通過分離腫瘤刺激的免疫淋巴細胞,特異地識別腫瘤細胞,然而腫瘤疫苗的治療效果并不好,因為存在免疫逃逸的問題。CTLA-4又稱細胞毒T淋巴細胞抗原4,CTLA-4抗體主要以去除調節性T細胞來提高免疫系統活性,但因為會同時提高自身免疫,在殺傷腫瘤細胞的同時也會造成嚴重的毒副作用,已被停止在黑色素瘤以外的腫瘤中使用。細胞治療目前只對個別實體瘤和淋巴瘤有明顯療效,而且制備過程復雜費用高,不易開展。
 
  PD-1分子主要存在于活化的T淋巴細胞表面上,而PD-L1在腫瘤中高度選擇性表達,因此PD-1/PD-L1抗體不僅可解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制,還可在腫瘤局部活化淋巴細胞并進而促進抗腫瘤記憶T淋巴細胞的產生,使得抗腫瘤效果長期持久,抗體的毒副作用也非常小。
 
 
 
  PD分子信號通路,圖片來自Chen et al., 2015
 
 
  當細胞毒T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合時,腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷,圖片節選自Nature Video
 
 
 
  當細胞毒T細胞上的PD-1分子與抗體結合時,免疫細胞能夠識別腫瘤細胞,從而對其進行殺傷,圖片節選自Nature Video
 
 
  百時美施貴寶和默克公司的PD-1抗體藥物已先后獲美國FDA批準上市,用于治療對化療抵抗的晚期肺癌、黑色素瘤和腎癌。由于針對每種腫瘤都需要進行大量的臨床試驗,其他病種的審批仍需時間,批準速度很慢。
 
  在難治性晚期惡性腫瘤上,抗PD治療已經表現得很優異。陳列平回憶,“2006年,我們在約翰霍普金斯大學醫院開始PD-1和PD-L1抗體的I期臨床試驗。當時一名60多歲的晚期結腸癌患者試過所有藥物都失敗了。他的體內有很大的腫瘤,肝、肺等組織里面也有很多轉移腫瘤,但他很樂觀,讓醫生來決定他的命運,于是醫生給他打了一針PD-1抗體。三個月后進行全身掃描時,他看上去是個健康人,腫瘤完全消失。當時幾乎沒有人相信這個結果,都認為病歷有誤。后來醫生重新檢查,發現他完全治愈。我們當時還開了一個Party來慶祝。”
 
  但醫學界和大眾用了一個相當長的時間才接受這樣的結果。
 
  五年前,耶魯大學醫院的肺癌專科醫生Scott Gettinger根本不相信免疫治療,因為他嘗試用腫瘤疫苗、細胞治療、細胞因子治療等免疫療法來治療肺癌,結果都令他失望。據陳列平的回憶,當PD-1抗體概念初次被介紹給Gettinger醫生的時候,他的第一反應是抵觸的。Gettinger認為,這又是一個“理論上有效的免疫療法“。彼時,他所治療的一個肺癌患者,其腫瘤組織比拳頭還大,肝臟中約有3/4組織被癌細胞侵入,患者已經經歷了各種方式的化療均告失敗。在給病人詳細解釋病情并告知他還有幾個月的存活期后,病人和家屬絕望地向他告別。這時他想起PD-1抗體,于是追回病人讓他來試一試。不久后,絕大多數腫瘤奇跡般地消失了,這一結果讓他興奮得睡不著覺,他拿著結果,在醫院里的走廊里跑來跑去、語無倫次,想把這一結果告訴他遇到的每一個醫生。從此以后,他成了免疫治療的堅定支持者。
 
  同傳統的腫瘤治療方法相比,抗PD治療還有其他幾個明顯的優勢。“病人一旦對治療有效,就會產生比較長期的效果,它可以產生記憶淋巴細胞,從而可能夠產生終生的影響“。至于耐藥性方面,陳列平表示,“目前發現15-20%病人腫瘤復發,但從原理上來看,其耐藥性的比例不會很高,不像是化療或靶向治療,一旦出現耐藥性,比例都非常高。由于PD-1抗體主要是用于治療化療或靶向治療皆抵抗的晚期癌癥患者,所以它的耐藥性比例仍不能同靶向藥物的治療效果進行平等對比。我們發現有些癌癥患者3至5年后,仍可帶瘤生活,一邊使用藥物,腫瘤一邊縮小。抗PD治療已被認定為腫瘤治療領域最小副作用的藥物,嚴重的副作用只有3-5%左右。事實上,這一比例還可再降低。”
 
  與此同時,這會帶來另外一個問題,當患者使用抗PD治療時,他們已經處于癌癥晚期,而且是對傳統癌癥治療方法“不抱有希望的人”。他們接受其他的腫瘤治療也會對抗PD治療的效果有很大影響,如放療、化療能夠殺死大量的免疫細胞,對患者的免疫系統有很大損害,這會直接影響治療效果。
 
  因此,陳列平認為,“抗PD治療與同其他癌癥治療方法相比,目前不是在同一起跑線上。從原理上來講,腫瘤在早期階段體積較小,免疫系統也相對更健康,這些抗體可能會有更積極的效果。另外,這些抗體對防止手術后腫瘤復發也有很好的效果”。這也是為什么這么多的制藥公司紛紛擠入PD-1或PD-L1藥物研發行列的一個重要原因。
 
 
  參考文獻
 
  Andrew M. Scott, Jedd D. Wolchok, Lloyd J. Old. Antibody therapy of cancer.Nature Reviews Cancer. 2012.
 
  Chen Lieping, Han Xue. Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. The Journal of Clinical Investigation. 2015.

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