上半年，Merck的Keytruda再次獲得美國FDA快速批準（AcceleratedApproval）用于多種類型的實體瘤，只要腫瘤中有一個特殊的“MMR”變異,這個批準被稱為是“史無前例”的。因為Keytruda的這次里程碑式的批準，讓很多人驚呼“歷史上首個廣譜抗癌藥”誕生了。
“廣譜抗癌藥”一說是怎么來的？通常，癌癥首先是按照其所發生的“器官”定義，如肺癌、肝癌、腎癌等。其次是按照器官中不同細胞而定，如腺癌、上皮細胞癌。臨床新藥研究和FDA的新藥審批長期以來也是按照不同癌癥進行的。比如Keytruda，2014年9月被FDA批準用于晚期黑色素瘤治療；2015年10月被FDA批準用于晚期非小細胞肺癌治療；2016年8月被批準用于復發性和轉移性頭頸癌治療。
正因為如此，幾乎沒有一個抗癌藥可以獲得FDA批準用于治療所有的癌癥。而早前FDA一次性地批準Keytruda用于至少15種癌癥的治療，讓人驚呼“廣譜抗癌藥”終于來了。其實，“廣譜抗癌藥”并不是從Keytruda開始。癌癥的藥物治療始于“化療”（Chemotherapy）。“化療”所使用的藥物，從最早的砷化物、氮芥，到第一個人工合成抗葉酸藥物，從5-氟尿嘧啶到紫杉醇，大部分化療藥物的作用機制都在于抑制細胞分裂和生長，而對于癌癥的分類并不在意。因此這類藥物才是真正意義上的“廣譜抗癌藥”。但是，也正因為大多數“化療”藥物甚至不能區分快速分裂的正常細胞和癌癥細胞，副作用也很大。
因為化療藥物容易對患者產生的嚴重副作用，也就催生了“靶點藥物”的產生。靶點藥物的關鍵在于僅僅打擊那些癌癥細胞特有的“靶點”。“靶點藥物”時代開始于第一個激酶抑制劑“伊馬替尼/格列衛”（imatinib/Gleevac）的成功，并因此開創了一個以“激酶抑制劑”為中心的“靶點治療”時代。迄今為止，世界各國批準的激酶抑制劑多達40多個。
但是，由于不同癌癥細胞中激酶變異情況不同，使得激酶抑制劑越來越從一個“大眾產品”變成“小眾產品”。格列衛所針對的靶點是一個發生在慢性髓細胞白血病（CML）患者中的一種融合變異激酶BCR-Abl。而這類疾病的發病率只有1～2人/每10萬人。在美國CML每年的發病率只有5000例。這樣低的發病率在研發開始時幾乎扼殺了這個開創癌癥治療新時代的藥物。
然而，事情總有兩個不同的方面。針對特異性基因變異而開發的各種新抗癌藥有其適應癥的局限性，但同時也開始了在癌癥基因水平上跨越傳統“癌癥分類”進行治療的新時代：癌癥“精準治療”時代。所謂癌癥“精準治療”的基礎是癌癥的進一步“精準”分類，從過去的“器官-細胞”水平進一步拓展到分子水平（或基因水平）。這種拓展在某種意義上取代了過去以“器官-細胞”的分類法。根據這一新的分類方法，不同的癌癥可以因相同的基因變異而歸為同一類，并使用同一種“靶點藥物”進行治療。這樣一來，原來認為是“小眾藥物”激酶抑制劑也因可以治療不同的癌癥成為了“廣譜抗癌藥”。例如格列衛，除了應用于CML治療外，現在也用于胃腸道癌癥治療。而這一切，都歸功于我們對于導致癌癥發生的基因變異的深度認識。
為什么PD-1是第一個？
為什么這種審批思路變革的第一個獲益者竟然是Keytruda或者說是PD-1/PD-L1抗體呢？這與這類藥物的治療原理有著很大的關系。PD-1/PD-L1抗體雖然有著明確的分子“靶點”，但它們所引起的免疫激活卻并不具有“癌癥特異性”。被激活的T細胞并非是針對某一種或幾種癌癥，而是具有“廣譜抗癌”的潛力。這就是為什么PD-1的臨床試驗中常常包含不同癌癥患者的緣故。但是，很多PD-1的臨床試驗表明，這種“廣譜抗癌”潛力的發揮需要另一種勢力的配合，患者癌癥細胞內必須存在大量的“癌性變異”抗原，即癌癥新生抗原（NeoAntigen）。
癌癥新生抗原的產生固然和致癌基因變異有關，但也和細胞原有的基因“控制系統”失靈有關。這個控制系統被稱為“錯配修復”（MisMatchRepair，MMR）。這個控制系統專門識別和修復DNA復制中的各種錯誤，以保持細胞DNA的純正。可以想象，如果這個控制系統發生問題，細胞中就會產生很多基因變異。其中有些可能是致癌“司機”（Driver），有些雖然只是“乘客”（Passenger），但是對于免疫系統來說，也是一個重要的“進攻”信號。因此如果癌癥細胞中MMR發生變異，產生大量的基因變異，對于免疫治療來說是一件好事。此外，MMR的變異讓細胞基因處于一種高度不穩定狀態，這種狀態也被稱作為“微衛星高度不穩定性”（MicrosetelliteInstability-High，MSI-High）。在不少文獻中MSI-High和MMR會時常并提，或者相互替代。現在Merck在這個臨床試驗中所發現的，而FDA所加快批準的，正是那些帶有MMR變異、細胞基因高度不穩定的患者，而與病人患有哪種癌癥無關。需要指出，雖然批準Keytruda用于MMR變異的癌癥患者，一次性大大地擴大了PD-1抗體的臨床適應癥，但也有一個限制，患者必須帶有MMR的變異才符合條件。例如，遺傳性結腸直腸癌患者大多具有MMR變異，但在非遺傳性患者中，這種變異只有15％。無論如何，Merck的這個最新結果和FDA果斷的批準，為癌癥免疫治療打開了又一扇大門。
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