目前，美國FDA批準了三個CDK4/6抑制劑藥物(Verzenio、Kisqali、Ibrance)以及支持其批準的臨床試驗，包括Verzenio(Abemaciclib)、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)、Ibrance(Palbociclib，帕博西尼)。以下就為大家詳細介紹這三種藥物。
乳腺癌是發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，它是當前最常見的癌癥之一。全球乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，中國雖不是乳腺癌的高發國家，但近年乳腺癌發病率正以每年3%～4%的增長率急劇上升。CDK4/6(細胞周期蛋白依賴性激酶4和6)是調節細胞周期的關鍵因子，能夠觸發細胞周期從生長期(G1期)向DNA復制期(S1期)轉變，CDK4/6抑制劑將細胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。
9月28日，美國FDA批準了禮來公司的Verzenio(abemaciclib)，主要用于治療接受內分泌療法后疾病進展的激素受體(HR)陽性以及人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的晚期或轉移性乳腺癌成年患者。在所有的乳腺癌患者中，大約有72%是HR陽性以及HER2陰性的患者。Verzenio的獲批表明乳腺癌藥物CDK抑制劑領域的競爭將更加激烈。這是迄今為止FDA批準的第三個CDK4/6抑制劑藥物，其他兩個藥物分別是輝瑞的Ibrance(palbociclib)以及諾華的Kisqali(Ribociclib)。
1、Verzenio(Abemaciclib)
FDA于2015年授予了Verzenio“突破性療法”資格，然后在2017年5月5日收到禮來的新藥申請(New Drug Application)，緊接著在2017年7月10日，授予Verzenio優先評審資格。這次獲批Verzenio療法有兩種。一種是與氟維司群(fulvestrant)聯用治療接受內分泌治療后出現惡化的HR陽性、HER2陰性的晚期轉移性乳腺癌女性患者;另外一種是作為單一療法治療接受內分泌治療后惡化以及化療前的HR陽性、HER2陰性的晚期轉移性乳腺癌成年患者。與其他同類型的藥物相比，Verzenio可以作為單一療法是它的特色之一。
Verzenio獲批的安全性和有效性數據主要是基于MONARCH1以及MONARCH2的臨床試驗結果。
MONARCH1是一項入組132名HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者的二期臨床研究，旨在評估Verzenio的安全性和有效性。該研究結果顯示，接受Verzenio的治療后，客觀緩解率(ORR)為19.7%，并且腫瘤完全緩解或部分緩解(緩解持續時間，DoR)的中位數是8.6個月。
MONARCH2是一項入組669名患者并在全球142家研究中心開展實施的雙盲三期臨床研究，旨在評估Verzenio聯合氟維司群治療晚期(局部復發性或轉移性)乳腺癌患者的有效性和安全性。MONARCH2的試驗結果顯示，Verzenio聯用氟維司群治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌患的中位無進展生存期為16.4個月，而安慰劑聯用氟維司群治療患者的中位無進展生存期為僅為9.5個月。
Verzenio可能引起的常見的副作用包括腹瀉、嗜中性白細胞減少、惡心、腹痛、感染、疲勞、紅細胞水平降低(貧血)、食欲減退、嘔吐、頭痛，嚴重副作用包括腹瀉、嗜中性白細胞減少、肝血檢查升高和凝血(深靜脈血栓/肺栓塞)。另外，Verzenio可能會對發育中的胎兒造成傷害，不適合孕婦使用。
2、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)
Kisqali是FDA批準的第二款的口服CDK4/6抑制劑。
2017年3月13日，諾華研發的靶向抗癌藥Kisqali獲FDA批準，Kisqali和芳香酶抑制劑聯用可作為一線用藥治療HR陽性以及HER2陰性的絕經后晚期轉移性乳腺癌女性患者。Kisqali在獲批之前已獲得突破性療法和優先審評認證。Kisqali的獲批主要是基于臨床試驗MONALEESA-2的良好試驗結果。
MONALEESA-2是一項隨機雙盲，安慰劑對照的三期國際臨床研究，在668例HR陽性、HER2陰性的晚期絕經后乳腺癌患者中，觀察Kisqali聯用來曲唑(letrozole)對比安慰劑聯合來曲唑的有效性與安全性。這些患者按1:1被隨機分為安慰劑組(每天2.5mg來曲唑+安慰劑)和治療組(每天2.5mg來曲唑+每日600mgKisqali)。主要研究終點為無進展生存(PFS)，次要研究終點包括總生存率(OS)、客觀緩解率(ORR)、臨床受益率(CBR)。中期分析結果顯示，Kisqali組的中位PFS未確定(一半以上的服用Kisqali+來曲唑的患者在中期分析時仍然存活和無進展)，而安慰劑組中該數據為14.7個月，Kisqali+來曲唑可將疾病進展或死亡的風險降低44%。Kisqali組的疾病客觀緩解率(ORR)為52.7%而安慰劑組的客觀緩解率為37.1%[3]。在隨后的11個月隨訪和進展分析中，觀察到Kisqali組的中位PFS為25.3個月，而安慰劑組中僅為16個月。
患者出現的最常見的副作用包括中性粒細胞減少、惡心、疲勞、腹瀉、白細胞減少、脫發、嘔吐、便秘、頭痛和背痛。
3、Ibrance(Palbociclib，帕博西尼)
Ibrance是FDA批準的第一款CDK4/6抑制劑。
雖然輝瑞開發Ibrance的過程歷經坎坷，但最終在2015年2月3日，FDA加速批準了Ibrance的上市申請，與來曲唑聯用治療雌激素受體(ER)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的絕經后婦女轉移性乳腺癌。同樣在獲批之前，Ibrance已獲得突破療法認證和優先審評資格。Ibrance的成功上市對CDK類抑制劑的研發具有里程碑意義。Ibrance的獲批主要基于二期臨床試驗PALOMA-1的試驗結果。
PALOMA-1主要用來評估兩種療法(Ibrance聯用來曲唑以及單獨使用來曲唑)治療ER陽性、HER2陰性的局部晚期轉移性乳腺癌患者的無進展生存期。試驗總共入組了165名患者，結果顯示Ibrance聯用來曲唑的組合療法的無進展生存期是20.2個月，而單獨使用來曲唑的無進展生存期僅為10.2個月。試驗中常見的副作用包括中性粒細胞減少、白細胞減少、疲勞、貧血、上呼吸道感染、惡心、口腔炎、脫發、腹瀉、血小板減少、食欲降低、嘔吐、虛弱、周圍神經病變和鼻出血等癥狀。Ibrance的推薦劑量是每日一次125mg，連續口用21天，然后7天間斷，28天為一個周期。Ibrance應與食物一起服用，并同時每天一次使用來曲唑2.5mg。當然作為后續研究，輝瑞也開展了驗證性臨床試驗PALOMA-2以及Ibrance聯用氟維司群的三期臨床研究PALOMA-3。PALOMA-3是一項隨機(2:1)多中心雙盲安慰劑對照的計劃入組521名HR陽性，HER2陰性的轉移性乳腺癌女性患者的臨床研究，試驗組為Ibrance+氟維司群，對照組為安慰劑+氟維司群，并對無進展生存期進行評估。試驗結果顯示，試驗組的無進展生存期為9.5個月，而安慰劑+氟維司群組的無進展生存期僅有4.6個月。
基于三期PALOMA-3臨床研究的數據，2016年2月22日，FDA批準擴大了Ibrance適應癥，可以聯用氟維司群治療HR陽性，HER2陰性的晚期轉移性乳腺癌女性患者。
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