含有CD20單抗的免疫化療方案極大地改善了初治慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的臨床預后。隨著B細胞受體(BCR)通路抑制劑伊布替尼、艾代拉里斯的臨床應用，難治復發(R/R)的CLL患者的臨床預后也有了明顯改善。盡管對于R/R CLL患者，單藥伊布替尼或艾代拉里斯聯合利妥昔單抗(R)可以使大部分患者取得緩解，但完全緩解(CR)率較低。除此之外，部分患者使用BCR通路抑制劑后會出現腹瀉，肝酶升高等不良反應。因不能耐受不良反應或進展而停藥的患者預后顯著較差。
Venetoclax是一種高效的選擇性的BCL2抑制劑，可有效誘導CLL細胞凋亡。現有的臨床試驗數據表明，在R/R CLL患者，包括伴有del(17p)的患者中，單藥Venetoclax可以取得高達80%的客觀有效率(ORR)，且CR率可達6%~20%不等。如何在Venetoclax的基礎上提高臨床療效是一個值得關注的話題。體外實驗表明，Venetoclax與R聯用(VR)在殺傷CLL細胞方面具有協同作用。來自澳大利亞的Seymour教授領導了一項1b期臨床試驗， 研究共入組49例R/R CLL患者，所有患者接受VR方案治療，42例(86%)患者取得了緩解，其中25例(51%)患者取得了CR。 骨髓微小殘留病(MRD)檢測顯示28例患者取得了骨髓的MRD陰性。11例MRD陰性的患者停止治療后處于持續緩解狀態，2年的持續緩解率達89%。這些結果表明，VR方案可以使R/R CLL患者取得持續深度的緩解。除此之外，與單藥Venetoclax相比，VR方案并沒有顯著增加不良反應的發生。
盡管如此，上述研究作為一項1b期研究，其局限性在于：入組患者數較少，且沒有通過隨機對照方式證實VR相對于其他治療方案在R/R CLL中的優勢。MURANO研究是一項隨機對照的3期臨床研究，研究對比了VR方案與苯達莫斯汀聯合R(BR)在R/R CLL中的療效。
在2017年的美國血液學年會上，MURANO研究的中期分析結果得以公布。MURANO研究按照1：1的比例入組接受VR或BR患者，并根據del(17p)、前期治療的反應性、患者所在地域進行分層，在VR組中，在4周或5周時間內Venetoclax劑量由每天20 mg逐漸遞增至每天400 mg，以盡可能地避免腫瘤溶解綜合征的發生，R從第6周開始使用，連用6個療程(每28天一次，第1療程375 mg/m2，第2~6療程為500 mg/m2)， Venetoclax的最長服用時間為兩年，一旦疾病進展則停止Venetoclax治療;BR組采用標準的BR方案進行治療。研究共入組了389例患者，其中VR組194例，BR組195例。中位隨訪23.8個月，VR組的PFS顯著優于BR組(VR未達到， BR=17.0月;HR=0.17)，且在各個亞組分析中，VR組均顯示在提高PFS方面具有顯著優勢。VR組的總生存(OS)亦優于BR組(HR=0.48， 95%CI：0.25~0.90)。VR組在ORR(93.3% vs. 67.7%)，特別是在CR/CRi 率(26.8% vs. 8.2%)、外周血MRD陰性率(83.5% vs. 23.1%)方面顯著優于BR組。盡管VR組3~4級的中性粒減少更為常見，但VR組中發熱性中性粒細胞減少與3~4級的感染并不高于BR組，體現出良好的安全性。
盡管MURANO研究沒有通過VR對比Venetoclax單藥證實R的添加所帶來的獲益，但是其通過VR對比治療R/R CLL的BR方案證實了VR可以顯著提高R/R CLL患者PFS，且VR在各個亞組中，包括伴del(17p)的患者，均顯示出顯著優勢;與此同時，初步結果顯示PFS的獲益帶來了OS獲益。目前已經相對明確的是，在接受一線免疫治療的CLL患者中，治療后MRD陰性狀態是取得長期緩解與遠期生存獲益的重要指標，在MURANO研究中，VR組患者取得了極高MRD陰性率，這也提示，這組患者將會取得較佳的長期緩解與遠期生存獲益。MURANO研究是首次無化療方案對比免疫化療方案治療R/R CLL的3期臨床研究，該研究結果為VR方案成為R/R CLL標準治療提供了重要的循證醫學依據。盡管如此，研究還需要更長時間的隨訪以確認VR方案在遠期療效方面的優勢。
(責任編輯：admin)
聯系祺昌
24小時服務熱線：(086)150 1799 1962 / (086)189 2841 1962
