PD-1抑制劑,在近幾年的醫藥圈可謂是風生水起。作為冉冉升起的抗癌明星，它甚至被一些患者稱為能治愈癌癥的神藥。
1. 什么是PD-1抑制劑？
PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。與手術、放化療和靶向藥不同的是，它并不能直接殺傷癌細胞，而是通過激活病人自身的免疫系統來抗癌。
2. 上市的PD-1抑制劑有哪些？
截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：
Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）；
Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）；
Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥）；
Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥）；
Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。
3. PD-1抑制劑已經批準的適應癥有哪些？
自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經被美國FDA正式批準用于：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛星高度不穩定（MSI-H）的實體瘤。
此外，PD-1抑制劑在結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膠質瘤、神經內分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。
4. PD-1抑制劑療效如何？
在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現臨床治愈，也就是說五年、十年不復發、不進展、長期生存。
在開始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象：PD-1抑制劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！
5. 如何預測PD-1抑制劑的療效？
PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運兒，盡可能地挑選出來，目前主要的辦法有如下幾個：
（1） PD-L1表達
用病理組織切片，做免疫組化，看腫瘤組織中PD-L1的表達。PD-L1表達越高，有效率越高。PD-L1表達，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達超過50%的晚期非小細胞肺癌，可以直接首選單獨的PD-1抗體K藥治療，有效率在40%上下。
（2） MSI檢測
拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法檢測MSI（微衛星不穩定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達到50%左右。MSI檢測特別適合消化道腫瘤、子宮內膜癌等患者。
（3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測
拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法，測定TMB。一般認為，TMB大于20個突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。
TMB檢測適合于如下腫瘤類型：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內膜癌（內膜型）、彌漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌；小細胞肺癌、鼻咽癌和鼻竇癌、卵巢內膜樣癌、原發不明小細胞癌、少突膠質瘤、小腸腺癌、軟組織外周神經鞘瘤、未分化軟組織肉瘤、子宮透明細胞內膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原發不明腺癌、輸尿管尿路上皮癌、宮頸鱗癌、陰經鱗癌、唾液腺癌、腎尿路上皮癌、原發不明的神經內分泌腫瘤、十二指腸腺癌。
（4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測
通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。
6. 如何通過聯合治療，提高治愈率？
除了通過上述指標，把對PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來；另外一個解決問題的思路，是通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：
（1） 聯合另一個免疫治療藥物
PD-1抑制劑聯合CTLA-4抗體，已經被批準用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發中。
（2） 聯合化療
PD-1抑制劑聯合化療，已經被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。
（3） 聯合放療
PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；回顧性研究甚至提示，放療聯合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數倍。
（4） 聯合靶向藥
PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。
（5） 聯合溶瘤病毒
PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發中。
（6） 聯合個性化腫瘤疫苗
基于腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤復發，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。
（7） 聯合特異性腫瘤免疫細胞治療
PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。
7. PD-1抑制劑的副作用如何？
PD-1抑制劑，總體的副作用遠小于傳統的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現：發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發生率在30%左右，對癥處理即可。
此外，大約5%-10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎癥反應：甲狀腺炎癥（表現為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發現不及時，處理不到位，偶爾發生致命的事故。
8. PD-1抑制劑的副作用，如何處理？
常見的流感樣癥狀：對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。
皮疹：可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。
甲狀腺問題：可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優甲樂。
免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。
發生細胞因子風暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。
9. 使用PD-1抑制劑，如何評價療效？
對于絕大多數實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效平均時間大約是2-4個月。因此，用藥以后，每隔6-8周，復查一次影像學是最標準的。
影像學提示腫瘤縮小或者穩定，可以繼續用藥。如果影像學提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀后效，因為10%左右的患者會出現“假進展“；如果第二次復查，腫瘤繼續增大，那就考慮換藥。
10. PD-1抑制劑使用，有哪些注意事項？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等。
其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最后，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。目前，PD-1抑制劑已經被批準用于局部晚期惡性黑色素瘤手術后的鞏固治療；PD-1抑制劑用于同步放化療根治后的非小細胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗同樣大獲成功，生存期提高了數倍。
11. 如何克服PD-1抑制劑耐藥？
PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；然而，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵，主要是兩點：
首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。
其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以參考本文第六點中列出的聯合治療策略，結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。
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