基于鉑類的化療長期以來一直是無驅動基因突變的非小細胞肺癌患者的主要一線治療方案，但效果有限。免疫治療可以改善這一群體的生存結果并正在徹底改變治療前景，將NSCLC的一線治療重點轉向免疫聯合治療。
納武利尤單抗的一線應用
I期臨床試驗CheckMate 012研究顯示，納武利尤單抗聯合化療或ipilimumab一線治療非小細胞肺癌（NSCLC，包括鱗癌和非鱗癌）有良好的臨床生存結果。
而對照研究CheckMate 026未證實一線使用納武利尤單抗和鉑類化療可改善PD-L1表達≥5%的NSCLC患者的無進展生存期（PFS）或總生存期（OS），但其回顧性分析發現了腫瘤突變負荷（TMB）是新興的獨立預測生物標志物。
最近公布的III期CheckMate 227研究數據也證實了TMB作為預測標志物的作用，是目前唯一在雙免疫治療NSCLC中獲得陽性結果的Ⅲ期研究，同時其結果還表明，無論PD-L1表達或組織學如何，對TMB高于10mt/MB的NSCLC患者來說，一線治療直接使用納武利尤單抗聯合ipilimumab比使用化療效果更好，1年PFS率是化療的3倍以上，客觀緩解率（ORR）是化療的近2倍，免疫聯合治療組68%的患者1年時仍持續緩解。
Pembrolizumab的一線應用
KEYNOTE-024試驗的結果證實了PD-L1表達≥50％的轉移性NSCLC患者一線使用pembrolizumab單藥治療，可比化療明顯延長OS。隨后的KEYNOTE-042試驗想證實是否可將一線適宜人群擴展至更低PD-L1表達的人群中，結果未在PD-L1表達1%-49%的人群中顯示出統計學差異。實際上，PD-L1<50％的人群不太可能從單獨的pembrolizumab中受益，于是科學家們把目光放到了聯合治療，pembrolizumab聯合化療正在成為這些患者的新希望。
II期臨床試驗KEYNOTE-021研究的數據顯示，pembrolizumab聯合使用卡鉑和培美曲塞，一線用于非鱗狀NSCLC患者的生存獲益優于化療，且療效與PD-L1表達無關。
而最近發表的III期臨床試驗KEYNOTE-189研究的結果也驗證了這一發現：在中期分析中，與順鉑或卡鉑加培美曲塞相比，pembrolizumab聯合順鉑或卡鉑和培美曲塞的三聯療法延長了PFS和OS，而且與先前研究中的觀察結果一致，PD-L1表達≥50％的患者從該組合中獲益最為明顯，但在所有PD-L1表達亞組中均觀察到顯著的存活率改善。
此外，在2018年ASCO年會上發布的，針對鱗狀NSCLC患者的III期KEYNOTE-407的結果表明，無論PD-L1表達如何，pembrolizumab與卡鉑和紫杉醇組合均優于單獨化療。
KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究的結果強調了，對PD-L1表達<50％的非鱗狀或鱗狀NSCLC患者而言，pembrolizumab聯合化療是很有吸引力的一線治療選擇。
但是，以上研究到目前為止，均沒有對pembrolizumab聯合化療和單用pembrolizumab進行頭對頭比較，所以尚不清楚在PD-L1表達≥50％的患者中，pembrolizumab聯合化療是否比單用pembrolizumab更有效。通過間接比較上述試驗中PD-L1表達≥50％的隊列可以看到，加入化療似乎并未明顯改善單藥pembrolizumab患者的PFS和OS，但似乎確實提高了ORR以及毒性。
Atezolizumab的一線應用
最近報道的III期臨床試驗IMpower 150研究的中期分析結果也支持在非鱗狀NSCLC患者中一線使用免疫聯合化療。在這項試驗中，無論PD-L1表達如何，甚至PD-L1陰性亞組，atezolizumab加貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇的四聯療法均可改善PFS和OS。而且與KEYNOTE-189和KEYNOTE-407結果一樣，似乎在PD-L1高表達患者中，相比單獨免疫治療，免疫聯合治療未帶來太多的獲益。
值得注意的是，抗VEGF和抗PD-L1抗體聯合化療在基線肝轉移患者和EGFR突變或ALK改變患者中展現出了OS獲益。這可能要歸因于貝伐單抗和atezolizumab之間的相互作用，因為與意向治療人群中的三聯方案（atezolizumab加化療和貝伐單抗）或任何患者亞組相比，atezolizumab不聯合貝伐單抗組并未改善OS 。
同樣在2018年ASCO年會上提交的III期臨床試驗IMpower 131的數據表明，atezolizumab聯合卡鉑和nab-紫杉醇可顯著改善鱗狀NSCLC患者的PFS，而且與PD-L1的表達無關。
晚期NSCLC的一線治療選擇建議
患者選擇的理想方法以及最大改善NSCLC一線免疫療法功效的最佳組合仍有待確定。然而，根據目前的數據，可以設想出晚期NSCLC患者不同亞組的基本一線治療方案選擇建議。
對于那些患者不符合免疫學要求的NSCLC患者（正在使用高劑量糖皮質激素或有自身免疫性疾病）仍一線使用以鉑類基礎的雙藥聯合化療；TMB高的NSCLC患者一線使用納武利尤單抗+ipilimumab可能效果更佳；對于PD-L1表達＞50%的NSCLC患者，建議直接一線使用pembrolizumab；而那些PD-L1表達＜50%的鱗狀NSCLC患者可以一線使用卡鉑+紫杉醇+pembrolizumab或者atezolizumab；PD-L1表達＜50%的非鱗狀NSCLC患者可以一線使用卡鉑或順鉑+培美曲塞+pembrolizumab，或卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗+atezolizumab。
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