三陰性乳腺癌（TNBC），如果醫生遇到這類患者幾乎都會皺眉。三陰性乳腺癌占所有乳腺癌患者的10%?20%，它的治療手段較少，在乳腺癌的綜合治療中，無法進行內分泌治療、生物治療，化療是唯一有效的治療方式。而且三陰性乳腺癌患者局部復發和遠處轉移快，死亡率高，因此這一類型的乳腺癌患者預后較差。
由于它是特殊亞型，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體（HER2）這三個靶點均為陰性表達，通常讓醫生感到心有余而力不足。
三陰性乳腺癌真的“無藥可治”嗎？
靶向藥使用，可能不遠了
1. PARP抑制劑
2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，賓州大學阿博拉姆遜癌癥中心一項III期臨床試驗顯示，一種叫奧拉帕尼的靶向藥在治療HER2陰性轉移性乳腺癌和BRCA突變乳腺癌上，效益明顯優于標準化療，能更好改善這類患者無進展生存期。研究者認為，奧拉帕尼或許能用于BRCA突變以及三陰性乳腺癌患者。
奧拉帕尼針對BRCA1突變的三陰性乳腺癌的Ⅲ期多中心試驗已在中國開展，目前已完成患者納入，正在隨訪階段。目前隨訪中的是將奧拉帕尼用于晚期三陰性乳腺癌一線治療，即復發或轉移三陰性乳腺癌；對于三陰性乳腺癌術后輔助治療，是否能夠聯合或序貫奧拉帕尼，延長無病生存期，也在臨床研究中。
2. AKT抑制劑
三陰性乳腺癌中，PI3K/AKT信號通路常因PIK3CA或AKTI突變和PENTI-3的改變而激活，且三陰性乳腺癌常伴有PTEN的缺失，并且與AKT通路激活高度相關。研究者于是嘗試應用AKT抑制劑。
2018年ASCO報道了這項研究：將AZD5363（Capivasertib）聯合紫杉醇對照安慰劑聯合紫杉醇一線治療轉移性三陰性乳腺癌。
這是項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（PAKT研究），結論認為：Capivasertib以往用于不加選擇的癌癥患者（如晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等），治療療效并不理想。如果結合基因突變，療效會顯著提高。
另一項是：Ipatasertib聯合紫杉醇一線治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，是隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究。
Ipatasertib是一種高選擇性的pan-AkT抑制劑，靶向作用于AkT1/2/3。該研究早在2017年《Lancet Oncol》上報告了主要研究終點無進展生存期（PFS）結果：
中位PFS分別為6.2和4.9個月。
本次報告Ipatasertib組總生存期（OS）顯著高于紫杉醇組（23.1月vs. 18.4月），支持了正在進行的Ⅲ期臨床試驗。
AKT抑制劑處于早期研發階段，目前沒有正式批準應用于臨床，但數據令人鼓舞。
不僅是靶向藥物給我們驚喜，近幾年大火的免疫抑制劑，或許也會是突破三陰性乳腺癌治療的下個可能性？
2018 ASCO：TNBC研究中的免疫抑制劑說明了什么？
今年ASCO關于三陰性乳腺癌的報告，免疫抑制劑風頭正勁。一些免疫檢查點抑制劑在晚期及早期三陰性乳腺癌中，聯合化療時PD-1/L1抗體應答率更高。例如：
來自德國，一項隨機、Ⅱ期研究顯示，在原發性三陰性乳腺癌新輔助治療中增加Durvalumab（一種免疫抑制劑）可以數值上提高病理完全緩解（pCR）率（53% vs 44%），但是pCR率在預設的亞組中顯著較高。（Durvalumab用于三陰性乳腺癌的IM亞型）。
Durvalumab是PD-L1抗體，在膀胱癌和肺癌中顯示出較好療效。這項研究是探索在三陰性乳腺癌的紫衫-蒽環化療方案基礎上聯合Durvalumab的新輔助治療，研究共入組174例三陰性乳腺癌患者，以腫瘤浸潤性淋巴細胞（低/中/高）分層。研究結論中，pCR率在以下預設的亞組中顯著較高：
（1）在化療前運用Durvalumab的患者（61.0% vs 41.4%）；
（2）Ⅱa期以及更高分期的TNBC患者（55.4% vs 38.6%）；
（3）小于40歲的患者（69.2% vs 42.9%）。
另外，增加Durvalumab后患者耐受性良好。研究者認為，加入Durvalumab的新輔助治療可能會帶來獲益，進一步研究還需要繼續。
另一研究是Durvalumab聯合白蛋白紫杉醇序貫劑量密集阿霉素和環磷酰胺新輔助治療三陰性乳腺癌。Ⅰ期研究中未發現劑量限制毒性，推薦Ⅱ期研究劑量為10mg/kg。
結論顯示：Durvalumab（10mg/kg，q2w）+np序貫ddAC方案是可耐受的；中期分析中，pCR率達到60%，相當于SWOG S0800研究中單用nP序貫ddAC方案的pCR率兩倍。
不過這是一項單臂研究，未與單用化療（np-ddAC）進行頭對頭比較，仍需后續更多研究證實本研究結果。
目前幾個免疫檢查點抑制劑在耐藥轉移的三陰性乳腺癌展示了如下結果：
未來要清楚的是如何精準篩選能夠獲益的患者，并妥善處理免疫治療的不良反應。
化療必須好好利用
新藥值得期待，但時下化療仍是目前唯一有效的治療方式，還得在可用藥物上做足功課。
臨床一般按預后差的乳腺癌的常規治療方案治療三陰性乳腺癌，術前新輔助化療多采用紫杉類和蒽環類方案，術后輔助化療多采用蒽環類方案。
《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）》提示，三陰性乳腺癌優選化療方案是含紫衫和蒽環的劑量密度方案；復發轉移的晚期三陰性乳腺癌，指南稱可選擇吉西他濱加卡鉑或順鉑。
多數三陰性乳腺癌存在BRCA1缺失或變異，對能破壞DNA結構的藥物極其敏感，例如烷化劑、絲裂霉素C、鉑類藥物、足葉乙甙、博來霉素。所以治療BRCA1相關腫瘤的方法也適合于乳腺癌BRCA1功能失活或缺失者。
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