有“癌癥之王”惡名的肝癌，死亡率很高，且存活率非常低。很多肝癌患者的生命都是以“天”來計數的，尤其是晚期肝癌患者。之前，晚期肝癌患者一度面臨著幾乎“無藥可醫”，只能“等死”的局面。
但是，最近發布的一項研究顯示，使用新型藥物卡博替尼（Cabozantinib）治療晚期肝癌，可使患者死亡風險降低56%，存活壽命延長到10個月。
肝癌給中國人帶來了多大的傷痛
全球范圍內，肝癌發病位居癌癥排行榜第6位，死亡率位居第2位。中國作為肝癌大國，全球有超過一半的肝癌患者都是中國人。
在早期，肝癌發生時非常隱匿，幾乎察覺不到任何癥狀。在臨床診療中，約70%的患者確診時已是幾乎無法挽回的晚期。
此外，肝癌患者通常伴有肝功能障礙。乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、酒精肝、脂肪肝都是肝癌發生的潛在原因，會導致肝功能障礙。因此，肝癌患者通常都同時存在兩種以上的肝臟疾病（比如肝癌、肝功能障礙、肝臟基礎疾病這三類疾病）。肝功能障礙會增加治療的毒性，再加上藥物本身就有肝毒性，對于肝癌患者，抗癌治療時承受的是雙重打擊。而即使是手術切除腫瘤，60%~80%的患者在術后都會復發或是轉移擴散。
在歐美國家，常見的肝癌病因是肥胖、酒精、丙肝感染，而中國多數（超過85%）與乙肝感染相關，還有一部分肝癌的發生與進食了黃曲霉素相關。
肝癌患者的療效不容樂觀
化療是惡性腫瘤的常見療法。但在肝癌治療中，即便是化療藥物也很低效。并且由于肝功能障礙的影響，化療的毒性會變高。
至于靶向藥物的研發，數十年來基本是屢戰屢敗，除了索拉非尼。
2007年，靶向藥物索拉非尼在美國FDA獲批上市。這類口服酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤細胞增殖，阻斷腫瘤新生血管的生存，相當于阻斷了腫瘤的“糧草供應”。在SHARP研究中，索拉非尼使得肝癌患者的死亡風險降低了31%。
盡管索拉非尼扭轉了晚期肝癌幾乎無藥可治的局面，成為了臨床的標準一線治療方法，但其給患者延長的生存期還不到3個月。而且該藥對于東亞人群的有效率不到5% 。
近年來靶向藥物終獲突破
肝癌治療的轉機，出現在最近兩年。
今年初，出現了一種新靶向藥——侖伐替尼（Lenvatinib），它的療效與索拉非尼不相上下，而且對乙肝相關的肝癌療效更佳。侖伐替尼也是一個多靶點藥物，它可以抑制腫瘤血管生成，同時通過調整腫瘤微環境，延緩腫瘤的生長。
除了侖伐替尼，新藥瑞戈非尼也取得了突破。瑞戈非尼也是一個多靶點藥物，分子結構與索拉非尼類似。試驗證明，如果肝癌患者服用索拉非尼之后病情仍然惡化，那么加用瑞戈非尼可使死亡風險下降38% ，它也因此獲得美國FDA批準用于二線治療。
與索拉非尼、侖伐替尼以及瑞戈非尼類似，卡博替尼也是可以作用在多個靶點的藥物。不同的是卡博替尼的靶點非常多，足足有9個，是人類史上唯一一個能夠靶向這么多靶點的藥物。那么，這是不是意味著卡博替尼特別厲害？
首先要知道，靶向治療針對的是與腫瘤相關的基因突變和通路，是針對腫瘤發生原因的治療。打個比方，傳統化療大多通過靜脈給藥，作用于全身，它就像“大規模殺傷性武器”，在殺滅腫瘤的同時，也會傷害正常組織和細胞。而靶向治療針對的是特定致癌基因突變，它就像“激光制導炮彈”，命中率高、威力強、很少誤傷無辜。
能夠覆蓋很多靶點的藥物，研究者常將其戲稱為“臟藥”（Dirty drug）。這類藥物在不同靶點間的協作可能比單一靶向藥物療效更好，但也可能根本無法體現出療效。之前百時美施貴寶（BMS）公司的一款可以廣泛靶向FGFR1~3和VEGFR1~3的藥物Brivanib，就是由于無法展現療效而宣告失敗。
另一方面，靶向多靶點的藥物即便起效，也可能造成更大的副作用。任何一個藥物的獲批，不僅需要優于現行標準治療的療效，還需要考慮用藥的安全性。過多或過重的副作用，會直接制約藥物的臨床應用。
盡管卡博替尼可以靶向9個靶點，但目前并不確定真正發揮了抗癌作用的是哪幾個。好處在于，正因為靶點多，卡博替尼不容易耐藥。《新英格拉醫學雜志》的研究驗證了卡博替尼的有效性和耐受情況，也為這類藥物的臨床應用提供了很好的思路。對靶點特異性高的靶向藥物難免會發生耐藥性，而卡博替尼就不容易產生耐藥性。所以說，“卡博替尼+特異性好的靶向藥”，可能是解決肝癌耐藥的好搭配。
免疫治療或是肝癌患者的大驚喜
除了靶向治療，近幾年肝癌免疫治療的臨床試驗也取得了成功。
從病因上看，腫瘤的發生往往與免疫細胞有關。T淋巴細胞表面有一種叫做PD-1（programmed death-1）的受體，它會對淋巴細胞的免疫功能起到抑制作用。如果將腫瘤比作“壞蛋”，那么淋巴細胞就是“警察”。一旦PD-1被激活，它就約束“警察”不能對“壞蛋”開槍。糟糕的是，腫瘤細胞本身就可以激活PD-1。但反過來說，只要我們的藥物能夠抑制PD-1，那么人體的免疫系統就能主動清掃掉癌細胞。
目前，學界主要研發出了兩款PD-1抑制劑。在晚期肝癌患者的臨床試驗中，美國百時美施貴寶公司生產的PD-1抑制劑Nivolumab（Opdivo）取得了良好的疾病緩解率和長期生存率，而且療效在不同族群、不同病毒感染狀態的患者間沒有差異。據此，FDA批準該藥作為晚期肝癌的二線治療。
另一種PD-1抑制劑是由默沙東公司生產的Pembrolizumab（Keytruda）。臨床試驗顯示，晚期肝癌患者若是服用索拉非尼后疾病繼續惡化，再改用Pembrolizumab的話，其中94%的患者能夠緩解病情超過6個月。當前，針對這一藥物的評估試驗還在進行中，如果它確實能夠延長晚期肝癌患者生存，將會像Nivolumab一樣獲批，用于二線治療。
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