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Gemcitabine聯合AZD1775在鉑類上皮性卵巢癌的應用

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    Gemcitabine(吉西他濱)作為一種新的胞嘧啶核苷衍生物,它的主要作用在于進入人體內后由脫氧胞嘧啶激酶活化,由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝。該藥物的優勢在于雙氟脫氧胞苷除了摻入DNA以外,還能抑制核苷酸還原酶,導致細胞內脫氧核苷三磷酸酯減少,與阿糖胞苷相比還能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細胞內代謝物的降解,有著不錯的自我增效作用。
 
 
    近年來,Gemcitabine主要被批準用于治療晚期胰腺癌患者在氟尿嘧啶類失敗后作為二線用藥,以及一線治療局部晚期(Ⅲ期)和已經有轉移(Ⅳ期)的非小細胞肺癌。不過,該藥物對卵巢癌也具有不錯的療效。
 
    在治療卵巢癌的領域上,鉑耐藥是一個很嚴重的大難題。高級別漿液性OC(HGSOC)含有TP53突變,導致對S期和G2期檢查點的依賴性增加。用Adavosertib(AZD 1775)抑制Wee1誘導G2檢查點逃逸。吉西他濱(G)是一種抗代謝藥物,可阻斷細胞進入G1 / S期。
 
    一項入組了124例患者的多中心雙盲2:1隨機2期試驗,評估了Gemcitabine單藥治療與Gemcitabine聯合AZD1775治療復發性鉑類耐藥上皮性卵巢癌的療效對比。受試者中,納入分析的是99例(GA為65例,GP為34例),評估接受GA或G安慰劑(P)的復發性鉑耐藥/難治性HGSOC患者的無進展生存期(PFS)。
 
    在D1-2,D8-9和D15-16中以給予A (175mg)/ P QD口服,其中G 1000mg / m 2 IV D1,D8和D15在28天循環中直至進展或不可接受的AE。研究最終的結果顯示,中位隨訪時間為14.3個月。主要相關AE是血液學毒性(貧血,血小板減少癥,中性粒細胞減少癥)。PFS從3.0個月到4.6個月顯著改善。總生存期(OS)從7.2到11.5個月有顯著改善。GA組ORR為21%,GPORR為3%。最終得到結論:在鉑類耐藥/難治性OC患者中加入adavosertib至吉西他濱可提高反應率,PFS和OS,毒性可控。
 

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