自從子宮頸癌疫苗(HPV疫苗)被人們熟知后,腫瘤疫苗也開始引起廣泛的關注。腫瘤疫苗是一種將腫瘤抗原和某些類型的佐劑整合在一起,導入患者體內,克服腫瘤引起的免疫抑制狀態,增強免疫原性,激活患者自身的免疫系統,誘導機體細胞免疫和體液免疫應答,從而控制或清除腫瘤。
腫瘤疫苗是一種主動免疫治療方法。目前,已有的腫瘤疫苗包括:全細胞疫苗、腫瘤多肽疫苗、基因工程疫苗和抗體腫瘤疫苗。自體瘤苗是一種特異性腫瘤抗原,更適于肺癌的瘤苗治療策略。
1.GM-CSF 自體瘤細胞(GVAX)。在許多前臨床試驗證實基因修飾的分泌免疫調節性細胞因子的自體腫瘤細胞能誘導抗腫瘤免疫。 這些調節性細胞因子中,GM-CSF被證明是誘導抗腫瘤免疫最有效能的一種。早期的臨床試驗發現,NSCLC 患者應用分泌 GM-CSF 自體瘤細胞(GVAX)獲得了令人鼓舞的初步結果。
2.Belagenpumatucel-L 疫苗。這是一種治療、基因修飾、異基因細胞疫苗。由4個NSCLC細胞株(2個腺癌、1個大細胞癌和1個鱗癌)組成,由轉化生長因子β2(TGF-β2)反義質粒轉染,然后擴大,該疫苗由CTL 反應增強導致TGF-β2 mRNA 表達的腫瘤細胞產生抑制免疫反應的激活來抑制NSCLC。這種治療性疫苗用于初始治療后的維持治療。一項納入270例 Belagenpumatucel-L 組患者和262例安慰劑組患者的隨機的Ⅲ期試驗的結果表明,Belagenpumatucel-L 對中位生存期及無進展生存期無明顯影響,但耐受性良好,且無嚴重安全問題,對于癌癥的維持性治療非常有利。
3.靶向黏蛋白1(MUC1)的脂質體疫苗。MUC1是一種糖蛋白,通常在肺、胃、腸、眼和其他器官上皮細胞表面表達;在肺癌中可過度表達,60%~70% NSCLC表達 MUC1抗原。MUC1可促進腫瘤細胞生長、存活和轉移,其在細胞表面高表達,釋放的胞外結構域具有免疫抑制特性以及抗粘連活性,可防止細胞黏附及促進轉移。許多因素使MUC1成為免疫治療的良好靶點,包括高水平的細胞表面表達、表面抗原和異常糖基化。在NSCLC中針對靶向 MUC1,已有兩種產品:Tecemotide(L-BLP25)和TG4010。
4.CIMAvax-EGF。這是表皮生長因子(EGF)和來自腦膜炎奈瑟菌的 P64K 重組蛋白進行化學共軛所形成的化合物。在腫瘤細胞中EGFR的過表達與增殖失控、血管生成、抗凋亡信號、轉移、侵襲相關。EGFR及其下游遞質已被確定為重要的治療目標。
CIMAvax-EGF 已被批準為ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者維持治療的藥物。在一項多中心的Ⅲ期臨床試驗中,405 例 NSCLC 患者在接受 4 ~6 周期的化療后,按照 2∶1 隨機分為疫苗組 (兩個三角肌和兩個臀部,每 2 周注射 1 次,前 4 次為誘導期,之后為每月 1 次的維持期,接種前72 h給予低劑量環磷酰胺) 和對照組 (最佳支持治 療)。
結果顯示,CIMAvax-EGF在高EGF濃度患者的總體生存時間和培美曲塞、多西紫杉醇或厄洛替尼的維持治療相當: 疫苗組的平均生存期為10.8個月,5 年生存率為 14.4%,良好的抗體應答者(GAR)平均生存期為 14.9個月; 對照組為 8.9 個月,5 年生存率為 7.9%,生存差異顯著。其中,接受 4 次以上注射的中位生存期為 12.4 個月,而只注射 1 次的僅有9.4個月。多項臨床試驗證明,CIMAvaxEGF 疫苗長期接種非常安全,不良反應小,還可明顯延長中位生存期。
5.Racotumomab。這是一種靶向GM3神經節苷脂(GM3 ganglioside,NeuGcGM3)腫瘤相關的抗獨特型疫苗。NeuGc 是在細胞外膜發現的鞘糖脂家族, 參與細胞信號傳導、免疫反應的調節以及癌癥的發展。NeuGcGM3被稱為是人類NSCLC的腫瘤抗原,可用于中晚期肺癌潛在的主動免疫治療。臨床試驗表明,Racotumomab不僅具有高安全性,還能延長中位生存期及中位無進展生存期。
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