目前,研究的PD-1抗體,主要是通過逆轉 T 細胞的消耗而達到抗腫瘤目的。PD-1是一種屬于抑制性的共刺激分子,表達在活化的T細胞,其受體表達在腫瘤細胞以及腫瘤微環境的基質細胞,兩者結合后可誘發T細胞功能的抑制而誘導免疫逃逸。
下面要說到的兩款藥物Nivolumab與Pembrolizumab,都屬于一種人源化拮抗PD-1的 IgG4 抗體。
1.Nivolumab
Nivolumab是第一個PD-1抗體,早在2014年就在日本和美國獲批上市。它可用于治療晚期轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者,適用于以鉑類為基礎化療或化療后疾病出現惡化的患者。
Nivolumab+含鉑化療優于單純化療治療PD-L1<1%的NSCLC患者。2018年ASCO大會上公布了CheckMate-227 Ib的研究結果,納入550例初治的、PD-L1<1%、沒有EGFR/ALK敏感突變的晚期NSCLC,按1:1:1隨機分配至Nivolumab+伊匹木單抗(n=187)、Nivolumab+化療(n=177)或單純化療組(n=186)。
結果顯示,與化療組相比,Nivolumab+化療組的ORR、緩解持續時間(DOR)、PFS以及1年PFS率均有優勢。而Nivolumab+伊匹木單抗組的ORR為25.1%,低于Nivolumab+化療組的36.7%,但DOR長達18.0個月,PFS為4.4個月,1年PFS率為29%。
2.Pembrolizumab
Pembrolizumab是PD-1另一種人源化單抗,也是第二個顯著優于標準單藥化療的檢查點抑制劑。它可用于表達 PD-L1、含鉑方案治療后進展的轉移性非小細胞肺癌;晚期(轉移性)NSCLC,特別是有PD?L1表達的人群[腫瘤比例評分(tumor proportion scores,TPS)≥1%],同時在高表達人群中(TPS≥50%)其療效顯著優于 TPS≥1%的人群。
2018年,FDA批準Pembrolizumab 聯合卡鉑紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療用于晚期鱗狀 NSCLC 一線治療,且不需考慮PD-L1表達水平。2019年6月,ASCO大會公布了Keytruda治療晚期NSCLS長期生存結果。Ib期KEYNOTE-001研究的5年數據顯示,相比之前接受過治療的晚期NSCLC患者(n=449),Keytruda單藥使用作為一線用藥(n=101)可使5年生存率顯著提高(23.2% vs 15.5%),對于PD-L1高表達(TPS≥50%)的患者,這組數字分別為29.6%(n=27)和25.0%(n=138)。
在中位隨訪時間60.6個月時,KEYNOTE-001 研究到達了OS、ORR和應答持續期的主要終點。研究者評估的ORR在初治患者和既往接受過治療的患者中分別為41.6%和22.9%,中位DOR分別為16.8和38.9個月。在60例接受Keytruda治療超過2年的患者中,初治患者和既往接受過治療的患者5年生存率分別為78.6%和75.8%,ORR分別為86%和91%。初治患者的中位DOR分別為52個月。
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