簡述：
ISB1342是一種雙特異性抗體異源二聚體，基于T細胞受體的抗體的雙特異性結合(BEAT) 平臺。ISB1342是一流的 CD38 T 細胞接合劑，正在研究對蛋白酶體抑制劑 (PI)、免疫調節劑 (IMiD) 和達雷妥尤單抗（研究 ISB 1342-101）難治的復發性多發性骨髓瘤受試者。
作用藥理：
ISB 1342 設計有一個單鏈可變片段 (scFv) 臂，該臂特異性識別分化簇 (CD)3-ε (CD3ε) 和一個片段抗原結合 (Fab) 臂，該臂特異性識別 CD38 并且不與達雷妥尤單抗競爭。通過共同作用于 T 細胞上的 CD3ε 和腫瘤細胞上的 CD38，ISB 1342 重定向 T 細胞以殺死表達 CD38 的腫瘤細胞。這種作用機制不同于現有的單特異性 CD38 靶向療法，旨在克服多發性骨髓瘤中對達雷妥尤單抗的耐藥性。
臨床數據：
體外，ISB 1342 可殺死大量表達 CD38 的腫瘤細胞系（EC50：12 至 90 pM），其功效比達雷妥尤單抗高 8 至 239 倍。ISB 1342 還能夠有效地殺死達雷妥尤單抗殺死效果不佳的 CD38 中低表達腫瘤細胞。ISB 1342 在與 daratumumab 序貫或伴隨組合使用時保留了殺死 CD38 中低表達腫瘤細胞的效力。此外，可溶性 CD38 或糖皮質激素的存在不影響 ISB 1342 的殺傷效力。ISB 1342 具有雙重 LALA 突變，可抑制與 Fcγ 受體和 C1q 的結合。一致地，ISB 1342 僅顯示殘留的 Fc 介導的效應子功能，其殺傷腫瘤細胞的機制嚴重依賴于 T 淋巴細胞的參與和激活。在體外并且在沒有 CD38 陽性靶細胞的情況下無法激活 T 細胞。此外，ISB 1342 誘導的腫瘤細胞殺傷與體外可檢測到的 T 細胞自相殘殺無關。最后，在體內評估了 ISB 1342 的效力在與人 PBMC 共異種移植的皮下建立的 Daudi 腫瘤的治療模型中。與僅誘導部分腫瘤控制的達雷妥尤單抗形成鮮明對比，ISB 1342 以 0.5 mg/kg 每周靜脈注射時誘導完全根除腫瘤。正如預期的那樣，由不相關的 CD38 結合劑制成的 ISB 1342 控制分子 (ISB 1342_13DU) 未能控制腫瘤生長。治療后一周，腫瘤微環境中顆粒酶 A 和 B、TNF-α 和 CXCL-10 的釋放被 ISB 1342 強烈且顯著增加，但達雷妥尤單抗和 ISB 1342_13DU 沒有；這代表了與體內ISB 1342 功效相關的抗腫瘤免疫的相關性。
結論：
因此，ISB 1342 相對于達雷妥尤單抗，能獲得更高效力的支持，在臨床治療多發性骨髓瘤患者更有優勢。
(責任編輯：香港祺昌藥業)
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