1、嚴重和致命的免疫介導的不良反應
KEYTRUDA 是一種單克隆抗體，屬于一類與 PD-1 或?? PD-L1 結合的藥物，阻斷 PD-1/PD-L1 通路，從而消除對免疫反應的抑制，可能打破外周耐受和誘發免疫介導的不良反應。免疫介導的不良反應可能是嚴重的或致命的，可能發生在任何器官系統或組織中，可能同時影響一個以上的身體系統，并且可能在開始治療后或停止治療后的任何時間發生。此處列出的重要免疫介導不良反應可能不包括所有可能的嚴重和致命的免疫介導不良反應。
密切監測患者的癥狀和體征，這些癥狀和體征可能是潛在免疫介導的不良反應的臨床表現。早期識別和管理對于確保安全使用抗 PD-1/PD-L1 治療至關重要。在基線和治療期間定期評估肝酶、肌酐和甲狀腺功能。對于在新輔助治療中接受 KEYTRUDA 治療的 TNBC 患者，在基線、手術前和臨床指征時監測血液皮質醇。在疑似免疫介導的不良反應的情況下，開始適當的檢查以排除其他病因，包括感染。及時開展醫療管理，包括適當的專業咨詢。
根據免疫介導的不良反應的嚴重程度，暫停或永久終止 KEYTRUDA。一般來說，如果 KEYTRUDA 需要中斷或停藥，給予全身皮質類固醇治療（1 至 2 毫克/公斤/天潑尼松或等效物）直到改善至 1 級或更低。改善至 1 級或更低后，開始逐漸減量皮質類固醇并繼續減量至少 1 個月。對于不良反應無法用皮質類固醇治療控制的患者，考慮給予其他全身免疫抑制劑。
2、免疫介導的肺炎
KEYTRUDA 可引起免疫介導的肺炎。既往接受過胸部放療的患者發生率更高。接受 KEYTRUDA 治療的患者中有 3.4% (94/2799) 發生免疫介導的肺炎，包括致命 (0.1%)、4 級 (0.3%)、3 級 (0.9%) 和 2 級 (1.3%) 反應。67% (63/94) 的患者需要全身性皮質類固醇。肺炎導致 1.3% (36) 患者永久終止 KEYTRUDA，0.9% (26) 患者暫停治療。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始使用 KEYTRUDA；其中，23% 有復發。94 名患者中有 59% 的肺炎痊愈。
接受 KEYTRUDA 作為單藥治療的 cHL 成年患者中有 8% (31/389) 發生肺炎，其中 2.3% 的患者發生 3-4 級。患者接受高劑量皮質類固醇治療的中位持續時間為 10 天（范圍：2 天至 53 個月）。既往接受過胸部放療和未接受過胸部放療的患者的肺炎發生率相似。5.4% (21) 的患者因肺炎導致 KEYTRUDA 停藥。在發生肺炎的患者中，42% 中斷了 KEYTRUDA，68% 中斷了 KEYTRUDA，77% 得到了緩解。
3、免疫介導的結腸炎
KEYTRUDA 可引起免疫介導的結腸炎，可能表現為腹瀉。在皮質類固醇難治性免疫介導的結腸炎患者中已有巨細胞病毒感染/再激活的報告。在皮質類固醇難治性結腸炎的情況下，考慮重復感染性檢查以排除其他病因。接受 KEYTRUDA 的患者中有 1.7% (48/2799) 發生免疫介導的結腸炎，包括 4 級 (<0.1%)、3 級 (1.1%) 和 2 級 (0.4%) 反應。69% (33/48) 需要全身皮質類固醇；4.2% 的患者需要額外的免疫抑制劑治療。結腸炎導致 0.5% (15) 和 0.5% (13) 患者永久停止使用 KEYTRUDA。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始使用 KEYTRUDA；其中，23% 有復發。
4、肝毒性和免疫介導的肝炎
（1）KEYTRUDA 作為單一代理
KEYTRUDA 可引起免疫介導的肝炎。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.7% (19/2799) 發生免疫介導的肝炎，包括 4 級 (<0.1%)、3 級 (0.4%) 和 2 級 (0.1%) 反應。68% (13/19) 的患者需要全身性皮質類固醇；11% 的患者需要額外的免疫抑制劑治療。0.2% (6) 和 0.3% (9) 患者因肝炎導致 KEYTRUDA 永久終止。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始使用 KEYTRUDA；其中，無一例復發。19 名患者中有 79% 的肝炎得到緩解。
（2）KEYTRUDA 與阿西替尼
KEYTRUDA 與阿西替尼聯用可引起肝毒性。在治療開始前和治療期間定期監測肝酶。與藥物作為單一藥物給藥相比，考慮更頻繁地監測。對于升高的肝酶，中斷 KEYTRUDA 和 axitinib，并考慮根據需要給予皮質類固醇。與單獨使用 KEYTRUDA 相比，使用 KEYTRUDA 和阿西替尼的組合，3 級和 4 級增加的丙氨酸轉氨酶 (20%) 和增加的天冬氨酸轉氨酶 (13%) 的頻率更高。59% 的 ALT 升高的患者接受了全身性皮質類固醇治療。在 ALT ≥ 3 倍正常上限 (ULN)（2-4 級，n=116）的患者中，94% 的 ALT 消退至 0-1 級。在 92 名接受 KEYTRUDA (n=3) 或阿西替尼 (n=34) 作為單一藥物給藥或兩者同時給藥 (n=55) 的患者中，在 1 名接受 KEYTRUDA 的患者中觀察到 ALT 復發≥3 倍 ULN ，16 名患者接受 axitinib，24 名患者同時接受兩者。ALT ≥ 3 ULN 復發的所有患者隨后從事件中恢復。
5、免疫介導的內分泌疾病
（1）腎上腺功能不全
KEYTRUDA 可導致原發性或繼發性腎上腺功能不全。對于 2 級或更高級別，開始對癥治療，包括臨床指示的激素替代治療。根據嚴重程度扣留 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 治療的患者中有 0.8% (22/2799) 發生腎上腺功能不全，包括 4 級 (<0.1%)、3 級 (0.3%) 和 2 級 (0.3%) 反應。77% (17/22) 的患者需要全身性皮質類固醇；其中，大多數仍使用全身皮質類固醇。腎上腺功能不全導致 <0.1% (1) 和 0.3% (8) 患者永久終止 KEYTRUDA。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始 KEYTRUDA。
（2）垂體炎
KEYTRUDA 可引起免疫介導的垂體炎。垂體炎可表現為與占位效應相關的急性癥狀，如頭痛、畏光或視野缺損。垂體炎可引起垂體功能減退癥。按照指示開始激素替代。根據嚴重程度暫停或永久停止 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.6% (17/2799) 發生垂體炎，包括 4 級 (<0.1%)、3 級 (0.3%) 和 2 級 (0.2%) 反應。94% (16/17) 的患者需要全身性皮質類固醇；其中，大多數仍使用全身皮質類固醇。垂體炎導致 0.1% (4) 和 0.3% (7) 患者永久終止 KEYTRUDA。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始 KEYTRUDA。
（3）甲狀腺疾病
KEYTRUDA 可引起免疫介導的甲狀腺疾病。甲狀腺炎可伴有或不伴有內分泌病。甲狀腺功能減退癥可繼發于甲狀腺功能亢進癥。開始甲狀腺功能減退癥的激素替代治療或根據臨床指示對甲狀腺功能亢進癥進行醫學管理。根據嚴重程度暫停或永久停止 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.6% (16/2799) 發生甲狀腺炎，包括 2 級 (0.3%)。沒有人停藥，但 KEYTRUDA 在 <0.1% (1) 的患者中被停用。
接受 KEYTRUDA 治療的患者中有 3.4% (96/2799) 發生甲狀腺功能亢進，包括 3 級 (0.1%) 和 2 級 (0.8%)。它導致 <0.1% (2) 的患者永久終止 KEYTRUDA，并在 0.3% (7) 的患者中扣留。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 8% (237/2799) 發生甲狀腺功能減退，包括 3 級 (0.1%) 和 2 級 (6.2%)。它導致 <0.1% (1) 的患者永久停止使用 KEYTRUDA，并在 0.5% (14) 的患者中扣留。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始 KEYTRUDA。大多數甲狀腺功能減退癥患者需要長期甲狀腺激素替代治療。1185 名 HNSCC 患者新發或惡化甲減的發生率較高，16% 接受 KEYTRUDA 作為單一藥物或與鉑和 FU 聯合治療的患者發生，包括 3 級（0.3%）甲狀腺功能減退癥。接受 KEYTRUDA 作為單藥治療的 389 名 cHL 成年患者（17%）新發或惡化甲減的發生率較高，包括 1 級（6.2%）和 2 級（10.8%）甲減。
（4）1 型糖尿病 (DM)，可表現為糖尿病酮癥酸中毒
監測患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀。根據臨床指征開始使用胰島素治療。根據嚴重程度扣留 KEYTRUDA。0.2% (6/2799) 接受 KEYTRUDA 的患者發生 1 型 DM。它導致 <0.1% (1) 的患者永久停藥，<0.1% (1) 的患者停用 KEYTRUDA。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始 KEYTRUDA。
6、免疫介導性腎炎伴腎功能障礙
KEYTRUDA 可引起免疫介導的腎炎。接受 KEYTRUDA 的患者中有 0.3% (9/2799) 發生免疫介導的腎炎，包括 4 級 (<0.1%)、3 級 (0.1%) 和 2 級 (0.1%) 反應。89% (8/9) 的患者需要全身性皮質類固醇。腎炎導致 0.1% (3) 的 KEYTRUDA 永久終止，0.1% (3) 的患者暫停使用。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始使用 KEYTRUDA；其中，無一例復發。9 名患者中有 56% 的腎炎消退。
7、免疫介導的皮膚科不良反應
KEYTRUDA 可引起免疫介導的皮疹或皮炎。抗 PD-1/PD-L1 治療發生剝脫性皮炎，包括 Stevens-Johnson 綜合征、伴有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥疹以及中毒性表皮壞死松解癥。局部潤膚劑和/或局部皮質類固醇可能足以治療輕度至中度非剝脫性皮疹。根據嚴重程度暫停或永久停止 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA 的患者中有 1.4% (38/2799) 發生免疫介導的皮膚病學不良反應，包括 3 級 (1%) 和 2 級 (0.1%) 反應。40% (15/38) 的患者需要全身性皮質類固醇。這些反應導致 0.1% (2) 患者永久停藥和 0.6% (16) 患者停用 KEYTRUDA。所有被拒絕的患者在癥狀改善后重新開始使用 KEYTRUDA；這些，6% 有復發。38 名患者中有 79% 的反應得到緩解。
8、其他免疫介導的不良反應
在接受 KEYTRUDA 或報告使用其他抗 PD-1/PD-L1 治療的患者中，以下具有臨床意義的免疫介導的不良反應發生率 <1%（除非另有說明）。這些不良反應中的一些已經報告了嚴重或致命的病例。心臟/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神經系統：腦膜炎、腦炎、脊髓炎和脫髓鞘、肌無力綜合征/重癥肌無力（包括加重）、格林-巴利綜合征、神經麻痹、自身免疫性神經病；眼部：可能發生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎癥毒性。有些病例可能與視網膜脫離有關。可能發生各種級別的視力障礙，包括失明。如果葡萄膜炎與其他免疫介導的不良反應同時發生，請考慮 Vogt-Koyanagi-Harada 樣綜合征，因為這可能需要全身性類固醇治療以降低永久性視力喪失的風險；胃腸道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指腸炎；肌肉骨骼和結締組織：肌炎/多肌炎、橫紋肌溶解癥（以及相關的后遺癥，包括腎功能衰竭）、關節炎（1.5%）、風濕性多肌痛；內分泌：甲狀旁腺功能減退癥；血液學/免疫學： 溶血性貧血、再生障礙性貧血、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、全身炎癥反應綜合征、組織細胞壞死性淋巴結炎（菊池淋巴結炎）、結節病、免疫性血小板減少性紫癜、實體器官移植排斥。
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